华山医院外科主任钦伦秀教授：液体活检是很大的“金矿”

检验之星 · 发表于 2016-5-22 09:52

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火石提供的这个机会促进了不同领域的沟通，有利于现在热点领域的向前推进，也有利于为各位提供好的投资方向，也可能有利于我们技术研发平台的一些专家们。我将从临床医生的角度去看待液态活检和肿瘤诊断，分享我的一些想法。

肿瘤液体活检的优势

液态活检已经非常热了，我们平时所讲的诊断分为以下几种，一个是精准诊断，就是所谓的肿瘤标志物，我们抽血取液体去检测我们的标志物，其实就是一个广义的液态活检。还有一种是影像，最后就是所谓的病理组织学诊断，对临床的外科医生来讲曾一度认为它是一个金标准，但是它的缺陷在于：

1、部分患者组织获取困难

2、穿刺的临床风险，没有动态监控的过程。

3、肿瘤的异质性

而液态活检的优越性就在这里体现出来了：

1、取样简单安全

2、可连续取样，实时监测

CTC的研究发展历程与意义

现在最热门三个领域就是循环肿瘤细胞（CTC）、ctDNA，还有就是外泌体。CTC也已经很多年了，甚至1869年就有了，从临床的角度可以发现在原发瘤切掉以后可能过十年二十年都出现了转移的症状，肿瘤细胞长时间在体内，我们的身体就处于一个强大的抑制、高压状态，这个肿瘤细胞没办法生活，它到了N年后开始出来。尽管这个概念提出来很多年了，但是由于当时检测技术不行，一直到2006年以后才开始爆发，最近更趋热门。

CTC的研究发展历程

这个技术已经进步了很多，从一开始纯物理的过滤膜，后来发明了免疫的细胞仪，最近又发展了芯片，还有一个就是纳米技术，为CTC技术提供了一个很好的帮助。

那从临床角度它又有什么意义呢？

首先最初阶段有助于预测预后。最初我们关注个数有多大，阳性多高，预后如何，是否属于高复发。后来细胞发生了很多生物学的改变，包括表型都发生了改变，我们发现单纯的技术是不行的，还要把它再细化，就是要看它的表型是否是是阳性。不同表型的CTCs在肿瘤的复发转移过程中发挥不同的功能，可能作为新的治疗靶标。

还有一个间质的表型，肿瘤细胞要经过两次表型的变化，一个从上皮细胞变成一个间质的细胞，有利于它的迁移，就是所谓EMT，就是上皮性转化为间质性，我们在外部血里面如果检测CTC具有间质表型，说明它的预后是不好的。

第二个临床意义就是监控治疗反应，如果原来的CTC阳性的病人，经过治疗以后CTC变阴性了，它的预后是肯定好的。或者治疗以后CTC开始下降了，他发生耐药性，你就需要调整治疗方案，这就是液态活检能起到的动态监控作用，抽一点血比在病人的肝脏或者肠子里面取一块要来得简单。另外它还能做到监控病人治疗化疗前后的一个CTC变化和预后。

第三个应用就是早期诊断，临床上大概有1%到2%的病人早期无法发现的，我们医学上叫隐秘性的肿瘤，在影像学检测到实体瘤之前，肿瘤细胞已发生远端器官转移，CTC的出现对其具有重要早期诊断意义。

最后一个意义就是现在在发明真正CTC的靶向药物，我们大家都知道很多肿瘤特别是胃肠道肿瘤和妇科肿瘤，在手术以后医生会建议给病人做很多疗程反复的化疗，化疗的目的就是想杀死在你身体里面包括组织和循环里面残存的肿瘤细胞，CTC是其中的一个目标。

但是现在传统的化疗药物也好，靶向药物都是针对原发瘤设计的，但是针对已经发生转移的，和它在转移过程里面的细胞，其实整个是不一样的，你原来的那些药是针对原发瘤的，而针对CTC是不是有效？现在已经在研发这样的药物，这是我们生物学家和药物学家比较关心的。

ctDNA的检测鉴定技术与临床意义

ctDNA已经用于很多的方法，从最传统的Real-time or endpoint PCR，Digital PCR，到最近几年大家知道的二代测序、三代测序，都为ctDNA的检测提供了非常好的一个平台，但是测起来可能还有费用问题。

从临床的角度来看ctDNA检测有几个值得关注的意义，一个是疗效监控，和前面一样，治疗过程中病人ctDNA的改变，他的遗传学的改变，都可以作为疗效的变化，如果你的ctDNA不降反而升，那你这个治疗方案肯定是没效的。此外，还可以在早期时时监控肿瘤隐秘性的转移。ctDNA 可更敏感的检测结肠癌术后的转移复发。

第二个意义是预后判断，比如检测ctDNA 的染色体特异性重排，作为乳腺癌预测转移的独立指标。

外泌体的研究与应用

美德科学家James E. Rothman, Randy W. Schekman和Thomas C. Südhof 因 "发现细胞内的主要运输系统--囊泡运输的调节机制"荣获2013年诺贝尔奖。最近几年研究明显飙升，这几个里程碑事件值得关注：