外泌体：肿瘤转移的先锋部队

检验之星

肿瘤转移是癌症致死的首要原因。长久以来，对肿瘤转移机理的研究一直聚焦于肿瘤与机体之间的相互作用。然而在近年来，由于外泌体被发现可以作为包括肿瘤在内细胞之间信息传递的一种新方式，肿瘤转移研究领域再度变得火热起来。日前，《Trends in Pharmacological Sciences》期刊上发表了一篇综述，专门对肿瘤细胞产生的外泌体在其转移中的作用进行了盘点。

外泌体是细胞分泌的直径大约为30－100纳米的微小囊泡。它们可以扩散到细胞附近区域，也可被循环系统带到更远的部位，并激活受体细胞的某些信息传导通路或将携带的遗传信息传递到受体细胞中去。最近的研究结果表明，肿瘤产生的外泌体（TDE）在引起肿瘤转移、营造适合肿瘤转移的条件以及帮助肿瘤逃避免疫系统监视等方面都发挥有重要的作用。

引起肿瘤转移：上皮细胞-间充质转化

上皮细胞-间充质转化（EMT）是指上皮细胞在特定生理或病理情况下，向具有间质表型的细胞发生转变。肿瘤转移的第一步需要侵袭包裹在原发肿瘤周围的基膜，然后借助循环系统传播出去，而原发肿瘤中的上皮细胞通过向间充质转化，可以获得迁徙和侵袭的能力，进而帮助它们跨越基膜这道屏障。

研究表明，肿瘤产生的外泌体可用于传播导至上皮细胞-间充质转化的信息。在这类外泌体中，有很多已知或潜在的诱导上皮细胞-间充质转化的因子，包括TGFb、MMPs、IL-6、AKT、ILK1等等。接受了这些外泌体的细胞表现出与上皮细胞-间充质转化过程相关的生化和形态转变。同时，外泌体还能够通过削弱阻挡肿瘤转移的屏障的方法来帮助肿瘤转移的发生。此外，经研究发现，在接受了肿瘤所产生外泌体的上皮细胞中，与细胞间紧密连接相关的蛋白表达量减少，从而导至血管的通透性增加，使肿瘤细胞更容易进入血管并随着循环系统转移。

肿瘤转移的器官倾向性：解决古老谜题的新线索

肿瘤转移的器官倾向性（Organotropic Metastasis）指的是某些原发肿瘤特别容易在特定的器官中产生新的病灶。这一过程是癌症生物学中一个由来已久的谜。

虽然上皮细胞-间充质转化会帮助肿瘤细胞扩散，但是游动的肿瘤细胞仍然需要停靠到一个合适的组织环境，只有这样才可增生成为新的肿瘤。最新研究表明，肿瘤通过外泌体可以改造受体组织的微环境，使其更适于肿瘤细胞的生长。由于不同外泌体对不同器官的亲和力各异，使得肿瘤扩散出现的地点表现出一定的规律。

有证据显示，肿瘤产生的外泌体更倾向与肿瘤转移位点附近的细胞融合。例如，B16-F10黑色素瘤释放的外泌体在被注入小鼠的足垫中后，会有选择性地聚集到离注射点最近的淋巴结中，而同样大小的脂质体则均匀地分布在附近和远距离的淋巴结中。

外泌体之所以能够精确靶向特异的细胞并与它们结合，可能是由于外泌体表面的某些膜蛋白和脂类，特别是与细胞外基质和细胞粘附有关的分子。例如，在最终会转移到肺部的肿瘤所释放外泌体的表面，所具有整合素的种类是a6b4 和 a6b1。而当整合素类型为avb5时，这些肿瘤便会转移至肝脏。当与靶向组织结合后，这些外泌体还可以激活一系列有利于肿瘤存活的过程，包括细胞外基质的改造和血管生成。

调节免疫系统

转移的癌细胞要想成功增殖成为新的病灶，需要逃过人体固有和治疗诱发的免疫监视。最新发现显示，肿瘤释放的外泌体可能在免疫调节方面有重要作用。

一、肿瘤释放的外泌体可以通过削弱免疫效应细胞的反应和激发免疫抑制细胞的扩增，来营造一个免疫抑制的环境。例如，实体瘤和白血病患者的外泌体能够导至CD8阳性T细胞的凋亡和调节性T细胞的增生，并降低自然杀伤细胞的细胞毒性。

二、肿瘤释放的外泌体可以替代肿瘤细胞接受免疫系统的攻击，从而帮助肿瘤细胞逃过免疫系统的识别。例如，在某些B细胞淋巴瘤中，表达CD20的外泌体可以截获针对CD20的抗体Rituximab，从而减少抗体与靶细胞的结合。外泌体对免疫疗法的影响将是未来研究的一个重要课题。

三、肿瘤释放的外泌体可以引发炎症，利用基质浸润细胞的反应营造出利于肿瘤生长的微环境。

针对外泌体失调的药理学手段

综上所述，以外泌体为媒介的肿瘤转移包括一系列相互呼应的过程。其中的每一个过程都可以成为疗法的靶点。这可能为将来防止肿瘤转移疗法的开发提供一个新的模式。针对外泌体的药物开发策略可以着重于影响外泌体的产生和分泌，或者通过改变外泌体所携带的“货物”来抑制和调节外泌体的功能，还可以靶向外泌体与细胞融合的过程来阻断外泌体的接收。

在过去短短的5年里，对外泌体的研究已经取得了卓越的进展。如今，收集并分析肿瘤释放的外泌体已经成为液体活检的一个重要研发方向。靶向肿瘤释放外泌体的治疗策略将对改善癌症患者的命运发挥出举足轻重的影响。

参考资料：

Exosome-Mediated Metastasis: From Epithelial–Mesenchymal Transition to Escape from Immunosurveillance

来源：药明康德