乙肝新《指南》首次提出“临床治愈” ：强化检测与监测，指导慢乙肝管理

检验之星

慢性乙型肝炎（下简称“慢乙肝”）是由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。据世界卫生组织（WHO）报道，全球每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌。中国约有9,300万慢性HBV感染者，其中慢乙肝患者约2,000万例。在我国肝硬化和肝癌患者中，由HBV感染引起的比例分别高达60%和80%以上。

2015年10月，中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会共同发布了中国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》（以下简称《指南》）。新版《指南》首次提出“临床治愈”的概念，明确将慢乙肝患者获得停药后的持久应答、HBV DNA检测不到、HBsAg消失或抗-HBs阳转、并伴有ALT复常和肝脏组织学基本正常或有轻微病变作为治疗目标，通过科学的检测和监测帮助临床医生在慢乙肝诊断、抗病毒治疗监测、随访中做出合理决策。

近日，在重庆举办的“科学监测与随访，为防治慢性乙肝护航”交流会上，中国工程院院士、北京大学基础医学院病原生物学系庄辉教授，重庆医科大学附属第二医院院长、重庆医科大学病毒性肝炎研究所所长任红教授，北京大学第一医院感染疾病科主任兼肝病中心主任王贵强教授围绕新版《指南》，对慢乙肝防治的现状与发展进行了深入探讨，并强调了科学的检测和监测对于改善患者管理、实现临床治愈的重要意义。

实现慢乙肝临床治愈，重在检测与监测

乙肝临床检测主要包括生化指标检测和病毒学检测。生化指标包括转氨酶（ALT）和肝功能指标（主要包括总蛋白、白蛋白、球蛋白等），主要反映肝细胞损伤、肝脏合成功能及代谢能力，其中ALT是反映免疫活化的间接指标。病毒学检测包括血清学标志物检测和乙肝病毒基因（HBV DNA）检测，血清学检测即抗原和抗体检测（乙肝五项），包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗-HBS）、e抗原（HBeAg）、e抗体（抗-HBe）、核心抗体（抗-HBc），是判断HBV感染的基本依据；HBV DNA定量检测主要用来检测HBV在血液中的含量，从而了解病毒的传染性强弱以及病情的严重程度，是HBV感染最直接、特异性强、灵敏性高的指标。

新《指南》的一大亮点是第一次提出“临床治愈”：对于部分适合的患者应尽可能追求临床治愈，即获得持续病毒学应答（停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限）、HBsAg阴转或伴有抗-HBs转阳、ALT正常、肝脏组织学轻微或无病变。庄辉院士强调：“实现临床治愈的关键是科学的检测与监测。通过治疗前的基线检测结果确定个体化诊疗方案（即基线特征指导治疗）；在治疗12周、24周进行检测，判断患者应答好坏从而调整治疗方案（即应答指导治疗）；在疗程结束后，通过检测来判定是否达到停药标准；而停药后则需要每3个月、6个月进行监测，确定是否复发。通过检测与监测，使更多的患者能够延缓和减少肝硬化、肝癌及其他并发症的发生，部分患者实现临床治愈，从而改善生活质量和延长生存时间。”

高灵敏HBV DNA定量检测和HBsAg定量检测，改善抗病毒治疗的监测与随访

目前，慢乙肝抗病毒治疗分为注射干扰素（IFN-α）和口服核苷类似物（NAs）两种：干扰素治疗通过有限疗程达到抗病毒和控制免疫的双重效果，患者有较高的HBsAg清除率；核苷类似物治疗通过服用药物以抑制病毒，可以达到持久的病毒学应答，但需要长期治疗。

对于接受核苷类似物治疗的患者，《指南》建议，HBeAg阳性患者总疗程至少4年，在治疗过程中，每3-6个月检测一次血清学标志物及HBV DNA定量检测直至治疗结束。对于HBeAg阳性患者，当HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后再巩固治疗至少3年仍保持不变的情况下可考虑停药；而HBeAg阴性患者，建议达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。

“精准有效的检测结果对于慢乙肝治疗过程中的疗效判断、停药时机把握以及治疗结束后的监测和随访起到重要指导作用。”任红教授指出，“在核苷酸类似药物治疗的几个关键节点，建议使用高灵敏度的HBV DNA定量检测试剂。国产试剂最低检测下限是1,000 IU/mL，而高灵敏度试剂最低检测下限可以达到20 IU/mL。对于临床医生而言，采用不同的试剂对治疗效果、是否停药、是否复发的判断，可能做出不同的医疗决策，而患者的治疗效果也会不同。慢乙肝抗病毒治疗即使达到了满意终点停药，还是有一定的复发率，而依据1,000 IU/mL检测下限所作的停药决策，复发的风险更大。”

耐药是核苷类似物长期治疗慢乙肝所面临的主要问题之一，应定期对治疗患者进行HBV DNA定量检测以及时发现原发性无应答和病毒学突破。王贵强教授介绍：“高灵敏HBV DNA定量检测能够早期发现耐药，比普通检测手法更早发现病毒学突破，帮助临床医师及时调整治疗方案。早期发现耐药并及时处理，可以预防耐药，也可以把耐药控制在可挽救的范围之内。”

对于接受干扰素治疗的患者，理想的治疗终点是获得持久的免疫控制：停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清学转换。根据《指南》：干扰素治疗的推荐疗程为1年，对于HBeAg阳性患者，若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL，建议改用核苷类似物治疗；对于HBeAg阴性患者，若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降小于 2 Log10，建议改用核苷类似物治疗。

王贵强教授介绍：“新《指南》的另一大亮点就是对干扰素治疗强调了停药的原则，干扰素治疗毕竟费用昂贵，治疗的过程中间已经达到停药的标准，就不应该继续进行治疗。若患者没有发生HBsAg下降，HBV DNA基线下降也不明显，就应该改用核苷类似物治疗。期间， HBsAg定量检测对于选择干扰素治疗以及治疗过程中的监测、预后、更换治疗方案等的有重大价值。”

无论是采用哪一种治疗方案，在慢乙肝患者治疗结束后，仍需要进行终身监测与随访，其目的在于评估抗病毒治疗的长期疗效、监测疾病的进展以及肝癌的发生。《指南》明确提出，不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答，在停药后3个月内应每月检测1次肝功能、HBV血清学标志物及HBV DNA；之后每3个月检测1次肝功能、HBV血清学标志物及HBV DNA，至少随访1 年，以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化。


来源：罗氏中国