【独家】Diana：IVD企业筹建系列之三十六：临床，想说爱你不容易（续）

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IVD企业筹建系列之三十六：临床，想说爱你不容易（续）

有网友给我留言，说希望针对临床试验中的质量控制这部分写的详细些，因为临床试验的质量控制很容易被忽略了。然而对于临床试验中的质量控制部分，说实话我觉得很难有一个固定的模式或者是放之四海而皆准的做法，因为不同的品种不同的项目其特殊性的客观存在都会影响到其临床试验的质量控制。同时还包括了从事临床试验的人员对质量控制的认识，也就是如网友们所说的，临床试验的质量控制很容易被忽略了。

既然要说明这个问题，我想还是用一个比较具体的实例来说一下在临床实验过程中如何进行质量控制可能更有意义。我在这里举一个比较单纯而且简单的品种：二类培养基的临床研究，项目是SS琼脂培养基平板。

可能很多人对SS琼脂培养基平板不是很熟悉，稍微介绍一下这个项目。SS琼脂培养基平板是临床细菌学检验常见的培养基之一，主要用于粪便标本中肠道杆菌的分离培养，特别是沙门氏菌和志贺氏菌属的分离培养，是一种强选择性培养基。由于SS培养基中的胆盐，枸橼酸盐等成分是对于革兰阳性菌有较强的抑制作用，对大肠埃希菌也有微弱的抑制，对沙门氏菌和志贺氏菌有选择生长的作用，且沙门氏菌在SS琼脂培养基中形成黑色的菌落便于观察，因此SS琼脂培养基对沙门氏菌和志贺氏菌的分离有重要作用。鉴于SS琼脂培养如此的作用，其质控菌选择如下：

菌株	菌株号	生长情况
鼠伤寒沙门菌	CMCC(B)  50115	生长良好，无色菌落，有黑心
福氏志贺菌	CMCC(B)  51572	生长良好，无色菌落
粪肠球菌	ATCC 29212	抑制(完全)
大肠埃希菌	CMCC(B)  44102	抑制(部分至完全)，粉红至玫瑰红菌落

这个产品根据《体外诊断试剂注册管理办法》的规定，其注册分类为二类。临床选择2家省级以上医疗机构进行不少于200例的临床试验。该项产品目前市场上已经有多家生产商获得了相关的产品注册证，所以临床方案中的对比试剂采用已上市同类产品。对于两者符合的样本应该挑取菌落进行生化鉴别以评价待考核的SS琼脂培养基平板的安全性和可靠性。

以上是这样一个项目的基本情况和简要的临床试验的设计。从这个项目的临床试验设计看，其在临床试验中的质量控制应该包括两个方面：

1、试验开始前标准菌株的质量评估

对于进入临床试验研究的项目其产品经过申请人的批量化生产后，作为申请人应该在其实验室进行相关的质量检测，这个就如同产品出厂前的检验一样，相关的质量检验活动我们就不在这里说了。

当产品到达临床承接单位时，其质量评价是必须在试验开始前进行的一项工作。这个质量评价不单纯是针对待评价产品还包括了用于对照试验的商品化试剂盒。如果对照部分选择的是临床检测方法同样需要对该方法进行质量评估。

就上面的例子来说，需要用标准菌株按照规范进行接种培养，以观察在待评价产品和对照产品上标准菌株的生长情况，以及典型菌落的形态。这里需要注意的时，在菌株接种后的培养时间的问题，通常在文献和教科书上给出的培养时间是一个区段，例如培养18-24小时。到了具体的项目时，应该观察从菌落开始生长直到凋亡的全过程其菌落形态的差异，并做好相关的记录。

2、试验开始前正常菌群的质量评估

我们都知道，其实人体是有共生菌的，在人体中的这些菌是人体健康所必须，那么在培养基项目中对于人体正常菌群的存在而造成的结果的干扰和异常是需要在临床试验开始前就进行观察的。

所以，就上面这个项目的特殊的部分来说，需要在临床试验开始前预先接种健康人群的样本以考察待评价试剂和对照试剂的对正常菌群的接种情况。同样，这样的考察也应该记录菌落开始生长直到凋亡的全过程其菌落形态的差异，并做好相关的记录。

这里特别要说明的一点是，由于培养基项目的菌落观察多数情况下还是采用肉眼的，所以，临床试验的结果记录应该采用拍照的方式进行处理。而拍照的过程中最好将每个平板所对应的培养基名称、批号、生产商等有效信息同时记录。例如：

由于培养基平板的有效期通常只有3-6个月，个别厂商的有效期更短，所以针对不同批号的培养基平板每一次都应该重新进行质量评价。

3、关于试剂盒内对照的问题

在临床试验中，经常被忽略的是试剂盒内对照，而实际上生产商设定试剂盒内对照的目的就是为了评价一次具体的实验过程是否满足说明书规定试验结果判断的要求。所以在实验过程中添加试剂盒内对照是非常必要的。

但就上面的这个培养基平板的例子来说就有点特别，因为培养基平板类产品没有试剂盒内对照。所以在培养基平板类项目的临床试验开始前，除了接种标准菌株以熟悉和适应相关培养基菌落的形态外，还应该接种正常菌群。这就是我们在前面一再强调的部分。

一个项目在临床开始前，以及在临床进行的过程中有效的进行相关的质量控制有利于临床试验的顺利进行。但具体要如何做，这需要在方案的设计上结合具体的产品来讨论。以上介绍的方法更加是针对一个具体的项目来说明的。可能不适用于你的项目，希望大家能够针对自己项目进行设计。

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