我国医学检验实验室自建检测方法发展与管理的期望

千姿百态

　
　医学检验实验室自建检测方法通常是指医学检验实验室自行研发、验证和使用的检测方法，通常仅在研发的医学检验实验室内部使用，不作为商品出售给其它医学检验实验室、医院及个人[1]。也有观点认为，医学检验实验室对已获行政管理部门批准的体外诊断产品（in vitro diagnostic device，IVD）进行重大修改后使用也可被视为LDT。

　　LDT绝非近年来才出现的新名词。传统意义上的医学检验往往使用一些医学检验实验室自行开发的简单手工检测方法与检测试剂，检测结果需要人为判读，如血细胞形态检查所用的瑞氏-姬姆萨染色（Wrigh-Giemsa stain）等。

　　然而，近年来随着检测技术的不断创新，新技术新项目在医学检验实验室从研发向临床应用的快速转化，医学检验实验室运行理念的变化，IVD制造商的研发能力增强等因素，尤其是个体化医疗的临床需求，LDT的内涵已发生了巨大改变。新一代测序技术（next generation sequencing，NGS）、基因芯片、质谱分析技术、流式细胞术等临床应用都具有LDT的因素。这些检测方法的仪器设备复杂，操作技术难度较高，操作人员素质和技术能力要求高，高度依赖高科技分析软件和数据处理系统，结果解释的临床水平要求极高。在个体化医疗的大背景下，随者临床需求的不断增长，这类日益激增的检测项目通常被用于诊断罕见疾病（遗传性疾病），协助选择更为有利的精准治疗方式（肿瘤靶向药物选择），预测疾病风险等，检测结果的错误或结果解读的错误将可能给患者安全带来了不同程度的危害。

一
国外对于医学检验实验室自建检测方法（LDT）的监管现状

　　国外对于LDT的监管大致可分为有明确监管定义的（例如美国），以及没有明确监管定义的（例如欧洲和日本等）两种情况。

　　（一）美国对于医学检验实验室自建检测方法（LDT）的监管现状

　　根据1976年美国国会颁布的医疗器械修正案（the Medical Device Amendments Act，MDA），美国对传统的LDT长期采用医学检验实验室自我管理的模式，无需向美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）申报，只要其质量要求满足美国临床医学检验实验室改进修正案（the Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）即可。

　　上世纪90年代末，美国FDA开始与各利益相关方讨论如何适当地监管LDT；2006年～2007年FDA起草了针对极少数LDT的监管指南；2010年FDA提出将对LDT进行全面监管。此后的4年间，检验相关学术团体和专业人员、生物科技公司、甚至美国国会等多方都表示强烈反对FDA的设想。2014年7月，FDA出人意料地发布了监管LDT的框架指南草案（Framework for Regulatory Oversight of Laboratory Developed Tests）；2015年2月，FDA特别工作组又发布了NGS监管草案。本期中王蓓丽等[5]详细综述了FDA监管LDT的框架指南草案的核心内容，以及来自医学检验专业人士和医疗行业相关学术团体反对与支持FDA监管LDT的博弈之声。

　　反对FDA监管LDT的主要观点包括：质疑FDA监管LDT的法定资格，以及担忧FDA监管LDT带来的巨大公共资源的消耗；FDA监管LDT框架指南草案阻碍具有重大价值的新检测项目的开展，或迫使临床医学检验实验室向制造商的角色转换，甚至导至部分LDT被个别商业化医学检验实验室垄断；FDA传统监管模式所要求的上市前完成分析性能验证及临床验证不适用于基于NGS等技术的基因组检测LDT。

　　FDA的官员对于各项反对意见进行了辩解，强调FDA对于 LDT监管并非扼杀或阻碍革新技术的临床应用，而是为了确保临床应用的安全性；并且监管的原则是分级、分期进行，并不拘泥于对所有LDT进行上市前审批。

　　美国临床化学学会（American Association for Clinical Chemistry，AACC）及美国病理学家协会（College of American Pathologists，CAP）提出了对LDT进行风险分层的原则，并坚持对于低度及中度风险的LDT，仍应当由CMS根据CLIA实行监管；高度风险的LDT则可由FDA监管。

　　2015年4月16日，FDA与CMS发布了共同监管LDT的声明。在监管方案最终颁布后，FDA负责LDT上市前审批，包括分析性能评估和临床应用评估；CMS则负责医学检验实验室操作、检测过程和人员能力的监管。

　　2015年11月7日，FDA又在近期的国会听证会后发表报告，FDA正在对框架指南草案进行修订，在对LDT检测技术与性能要求的监管方面做出了少许退让，但强调了对检测结果临床意义解释的监管。

　　伴随着各利益相关方的博弈，以及草案漫长的评议和调整期，最终的监管方案仍存在许多不确定因素。

　　（二）其他国家对于LDT监管的现状

　　在欧洲与日本，LDT的监管现状与美国截然不同，既没有明确的针对LDT的监管定义，也没有严格的与此相关联的医疗费用支付报销制度。许多未经批准的医学检验实验室自行开发的试剂和设备正在应用于医疗目的。

　　以日本为例，药品和医疗设备法（the Pharmaceuticals and Medical Device Law，PMDL）是管理IVD制造商开发和生产试剂和设备，改善和确保医学检验实验室检测质量、合法性和安全性的唯一法律。目前日本大约有40个类似LDT的检测用于预测药物反应或诊断遗传性疾病并可以由医疗保险部门支付报销，但没有与医疗保险支付报销体系联系在一起的全面监督管理系统。

二
我国LDT现状和发展展望
　　（一）我国LDT现状

　　我国临床医学检验实验室开展的LDT，无论是数量还是种类都与美国等发达国家相距甚远。美国LDT的先进检测方法的代表如新的分子诊断检测技术以及质谱分析技术等，国内仅有少数临床医学检验实验室开展，并且大多仅作为临床研究，无法满足临床诊疗日趋增长的个体化与精准化的需求。我国现有的检验项目注册审批制度和收费管理制度也限制了绝大部分LDT的临床应用和发展。对于我国临床医学检验实验室现状而言，发展的需求远重于监管需求。如果临床医学检验实验室的LDT还没有得到应用和发展，那监管也就事实上缺乏相应主体，成为一句空话。现在就完全参照美国FDA的某些想法对LDT实行进行严格和过度的监管，将可能极大阻碍医学检验实验室新方法新技术的应用及发展。

　　从具体的检测技术层面上看，同一项目的LC-MS检测试剂就往往很难以使用标准化的固定配方的商品化检测试剂盒，分子检测项目也存在类似的情况。从可行性层面看，分子检测、LC-MS等这些新项目新技术临床应用数量相对较少，而各项目的技术特异性相对较高，IVD厂商从经济效益（投入-产出比）考虑，难以主动积极的投入资金研发相应的商品化试剂。因此，这些新技术新项目以LDT的形式开始得到应用是发展过程中的必经阶段。单纯强调必须采用得到批准的商品化检测试剂（方法）将阻碍这些新技术新项目的临床应用，从而将影响对疾病发生发展的进一步深入认识和理解，影响临床医学科学的进一步向前发展。

　　（二）我国LDT监管和医学检验部门自我管理设想

　　1、科学监管：提倡创新和发展，促进创新和发展，在发展中进行科学合理的监管，这应该成为对LDT进行科学监管的新思路新模式。创新和发展往往不能等到管理好了再准许发展，而是应该在发展过程中予以科学管理。现行的规章制度/管理模式是在对过去的实践的经验进行总结的基础上得来的，在很大程度上规范了行为，但如果缺少创新和发展的理念，过度强调和刻板、机械地固守原有的经验和理念，固守既定的管理模式和规章制度，就可能会阻碍学习和接受新理念，就可能会阻碍医学检验的创新和发展，就可能会阻碍接受和应用新方法新技术，也会阻碍整个临床医学的创新和发展。

　　应该认识到，国内不同医学检验部门间技术水平与服务能力参差不齐，人员素质和检测系统存在显著差异，LDT在各级医院检验部门一起全面发展是不切实际的。全面放开LDT注册审批制度和收费管理制度，可能带来的“乱象”是引人关注的。采用渐进性的、由点及面的做法，即通过试点取得经验进而推广，可能是一种相对积极、稳妥的可靠方式，值得尝试。而改变现状，突破“一放就乱，一管就死”的两难局面，目前最切实际而且可能较为行之有效的方式是选择综合实力强、质量控制好的部分有需求有能力的医学检验部门（例如国家临床重点检验专科建设单位；已通过ISO15189或CAP认可的三甲医院检验部门；等）作为试点单位，局部放开；同时实行适当的质量监管，以取得经验，为LDT在更大范围内的科学合理运用创造条件。

　　相关监管部门可通过材料审查、现场监督、用户调研等多种措施定期评估LDT开展的安全性及有效性；同时研制适当的医学检验部门间质量评价物质，制定医学检验部门间质量评价标准。在试行阶段应与专业学会一起，根据试点医学检验部门LDT开展的情况及积累的资料编写各技术领域的“医学检验部门LDT管理要求”及“技术要求”，并定期更新、与时俱进，取得经验，适时推广。

　　2、医学检验部门自我管理：科学而积极地开展LDT，对医学检验部门提出了更高的要求。试点的医学检验部门负责人应该对开展LDT负主要责任。试点的医学检验部门应与临床医生深入沟通，了解检测项目在临床疾病诊疗中的切实需求，并在每项LDT正式开展前完成以下三方面工作：检测性能确立与临床应用评估；建立完善的医学检验实验室内质量控制体系；编写从标本采集到结果解释全过程的规范化操作规程。LDT正式开展后应密切和临床医生沟通合作，一起做好结果解释与患者教育工作。

　　3、LDT检测项目的临床应用：开展LDT检测项目应与相关临床医生密切合作。临床医生应充分了解该检测项目的应用范围及潜在风险，切实做好患者的知情同意工作，对检测结果作出科学合理解释，并据此作出相应的针对性的诊疗计划。

　　医学检验的发展离不开 LDT，而LDT在很大程度上依赖高科技设备及高素质高水平人才，在有条件的大型医院医学检验部门逐步放开甚至鼓励适当发展LDT，符合国家推进分级诊疗的趋势与促进医疗水平发展提高的大方向。相关监管机构、医学检验部门及临床医生应密切合作，确保检测结果的准确性与结果解释的科学合理性，为今后逐步分级推广LDT奠定坚实的实践基础。

　　满足临床需求是医学检验的存在基础。个体化医学和精准医疗的发展在很大程度上依靠准确可靠的检测结果，尤其是更多分子检测技术和高新检测技术（如LC-MS）的结果。更多新的检测技术和检测项目的研发和应用将在很大程度上促进医学检验未来的发展，这有助于临床诊疗水平的快速发展，有助于病人生命和健康质量的不断提高。LDT的科学合理应用将在其中发挥重要作用。我们应该满腔热情的看待LDT的发展，科学积极的支持LDT的临床应用，促进检验医学的不断发展和提高，促进医学科学的不断发展和提高。


作者简介


潘柏申，男，1982年12月毕业于上海医科大学医学系，同年到中山医院任住院医生。1987年到检验科工作，1988年任检验科副主任。1991年1月至1993年2月在美国Georgetown大学医学中心作为博士后、1993年2月至1995年12月在美国国家卫生研究院（NIH）作为访问学者从事研究。1996年回国。现为复旦大学附属中山医院检验科主任，研究员，教授。同时担任《中华检验医学杂志》、《检验医学》、《临床检验杂志》、《国际检验医学杂志》、《检验医学与临床》、《诊断学理论与实践》、《检验医师》等多本杂志的编委（或副主编）；中华医学会检验分会第七届委员会副主任委员；上海市医学会第34届理事会理事；上海市医学会检验医学分会第七届委员会主任委员、第八届委员会名誉主任委员；中国医师协会检验医师分会常委；中华医院协会临床实验室管理分会委员；中国医用临床检验实验室和体外诊断系统标准化技术委员会委员；卫生部全国临床检验标准化委员会委员；上海市人民政府采购咨询专家；美国临床化学学会（AACC）会员；等。

来源：中华检验医学杂志   作者：潘柏申 （复旦大学附属中山医院检验科主任）