申办方如何做好医疗器械临床试验自查？

队长是我 · 发表于 2016-3-27 16:07

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2016年1月下旬，在CFDA召开的全国医疗器械监督管理工作会议上，总局提到，今年将适时启动医疗器械临床试验数据核查。

2016年2月27日，CFDA发布了《关于对日本富士瑞必欧株式会社的乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）检测试剂盒不予注册的公告》（2016年第44号）。这是首个因临床试验数据存在真实性问题而不予注册的进口第三类医疗器械产品。

2015年3月11日，北京食药监局发布了《关于开展医疗器械临床试验自查的通告》，旨在加强医疗器械临床试验监督管理。自此第二类医疗器械产品的临床试验自查、核查已拉开序幕。

参照北京市药监局的这则通知，已进行医疗器械临床试验备案的单位（包括申请人、注册代理人）及已取得医疗器械产品注册证的注册人都将成为自查对象。

那么，作为申办方，该从哪些方面入手做好医疗器械临床试验自查呢？

1. 临床试验机构条件及合规性。

Ø 参加的临床试验单位是否具有GCP资质；

2.受试者知情同意、伦理审查情况；

Ø 已签署的知情同意书数量是否与筛选入选表、总结报告中的病例数一致；

Ø 签署的知情同意书版本是否与伦理审查通过的版本一致；

Ø 知情同意书签署时间是否早于伦理审查批准时间；

Ø 研究者签署知情同意书是否规范（含研究者电话号码，签署日期等）；

Ø 受试者签署知情同意书是否为受试者本人或其法定代理人签署（必要时核实受试者参加该项试验的实际情况）；

Ø 是否具有伦理委员会审查批件/意见书；

Ø 是否具有伦理审查记录（包括审查工作表、会议议程、会议记录、会议签到表/或表决票等）；

Ø 是否具有支持伦理审查工作的SOP或规章制度等；

Ø 伦理委员会是否保存所审查的文件资料，审查的方案版本及内容是否与执行的版本及内容一致。

3.临床试验协议/合同情况。

Ø 是否具有临床试验协议/合同；

Ø 协议/合同内容与试验产品信息相符；

Ø 协议/合同内容明确相关各方责任。

4.临床试验准备情况

Ø 临床试验方案是否有研究者签字；

Ø 是否召开临床试验启动会/方案培训会，并有培训记录；

Ø 是否具有研究者分工及授权记录；

Ø 是否具有研究产品及相关文件物品的交接记录；

Ø 是否提供《医疗器械临床试验须知》。

5.临床试验方案实施情况：

Ø 临床试验过程是否遵循临床试验方案；研究者是否熟悉临床试验方案；

Ø 临床试验方案是否修订，修订的方案是否通过伦理委员会审查批准；

Ø 各中心执行的方案是否一致；

Ø 所有研究过程是否均在临床试验单位内完成；

6.有关方在临床试验项目中主要职责的落实情况、合规情况：

Ø 申办办/CRO、临床机构是否严格履行了各自的职责

7.临床试验记录情况、原始数据留存情况：

Ø 是否具有病例筛选入选表及病例鉴认代码表；

Ø 病例筛选入选表及病例鉴认代码表中筛选、入选和完成例数是否与分中心小结表及实际临床试验例数一致；

Ø 入组病例是否与方案规定的入选标准一致；

Ø 受试者鉴认代码表或筛选入选表等原始记录是否溯源；

8.临床总结报告与原始记录一致性：

Ø 总结报告中筛选、入组、完成、脱落例数与原始记录是否一致；

Ø 总结报告中数据统计分析结果与原始记录是否一致。

9.临床试验申报资料情况：

Ø 注册申请的临床试验方案版本及内容是否与临床试验单位保存的一致；

Ø 注册申请的总结报告版本及内容是否与临床试验单位保存的一致；

Ø 注册申请的总结报告中的数据是否与临床试验单位原始记录一致；

Ø 注册申请的总结报告中筛选、入选和完成例数是否与临床试验单位原始记录中的例数一致；

Ø 注册申请的总结报告中研究者签名及单位签章是否属实。
临床试验是一个系统的工程，质量控制必须从源头做起，从伦理上会前的准备到最后的数据归档，都必须严格按要求进行操作，具体可从以下几个方面做起：

（一）伦理审查：

伦理审查主要的内容包括：

1、试验产品满足开展临床试验的前提条件；

2、试验实施者或研究者具备开展该研究的资质：

3、临床试验设计科学、合理，试验方案规范、细致，试验具有可行性；

4、受试者在试验过程中的安全风险最小化；

5、受试者的安全风险相对于对受试者预期受益或预期社会效益的重要性来说是合理的；

6、受试者的选择是在公平、自愿、充分知情条件下进行的；

7、每位受试者或其法定代理人对参加的临床试验知情同意，且知情同意具有相应的文件证明；

8、有充分的安全监查计划保证受试者的安全；

9、有充分的规定保护受试者的隐私和保密措施；

10、必要时，有保护弱势群体受试者的措施。

（二）临床实施：

临床试验设计或实施之前，必须要确保各项工作准备充分，认真学习临床方案，并对可能产生的各种误差有清醒的认识，有预见才能有预防，包括：

1、准备充分的临床试验用表单及试验用品；

2、具有健全的制度和完善的标准操作规范、监查员访视SOP；

3、所有参与临床试验的研究者应进行系统的GCP培训；

4、试验对象的选择和分配要做到随机化；

5、尽可能作到盲法试验，特别是以主观观察指标为主的试验最好用双盲试验；

6、做到试验组与对照组的均衡性；

7、参加临床研究的试验人员要具备一定的专业水准，必要时组长单位要召集试验相关人员进行统一技术培训和考核，此点尤为关键，研究者对方案及实操作的专业性，对后续临床质量的控制至关重要；

8、牵头单位应制定规章制度以保证质量要求，并有组织措施和监督管理制度，申办者应有监查员，随时检查试验单位试验执行情况；

9、研究者应当尽量设法减少病人中途退出或失访治疗的情况，做好受试者过程跟进；

10、由于病人不够合作等原因未参加所有随访而导至数据的缺失，一般说来是随机的，去除随机的数据对分析结果的影响不大。

（三）过程监察：

1、任命监察员：

合格的监察员应具备以下要求：

Ø 具有医学背景，具有GCP证书等相关从业资格证书；

Ø 熟悉GCP法规及有关法规，并熟悉试验用样品、临床试验方案的要求；

Ø 工作认真，办事负责、并对统计学知识有一定了解；

Ø 具有较强的沟通能力、分析能力、组织协调能力；

Ø 身体健康，能吃苦耐劳。

2、监察计划：

Ø 拟定合理、严谨的《监查计划》，内容应包括：监察频率、方案的可操作性、申办方的预期、各临床中心的实际情况；
Ø 根据临床试验方案和预计进度，制定访视时间表；
Ø 访视前，复习试验方案、研究者手册及相关资料。
Ø 监查工作首要任务是，对于没有按照方案进行入组（如受试者年龄超过入选标准），或者没有按照方案要求完成访视（如缺检查数据）的，监查员应能及时发现并及时将情况反馈给研究者，并做好处理工作（如填写方案违背记录等）；

3、临床监察：

根据试验进度、受试者入组情况及相关检查项目的完成情况，制定监查程序和项目表，定期监查，并撰写监查报告。

Ø 监察中常见的问题包括：

1）分组包干；

2）“顶替”随机号；

3）治前检查漏项/治疗后未复查；

4）化验单顶替；

5）病例报告表未及时填写；

6）不敢让病人签署知情同意书；

7）数字错了随便涂改；

8）未了解试验方案就盲目进行试验；

9）随访率较低。

Ø 监察重点包括：

1）知情同意书签署情况

Ø 知情同意书签署的日期是否在入组检查之前；

Ø 受试者签订知情同意的时间与医生签署的日期是否一致；

Ø 是否给到病人一份经与研究者共同签署的知情同意书（副本）；

Ø 签署的知情同意书的版本是否正确、是否经过伦理会批准，签署的内容是否完整；

Ø 在病人为完全民事行为人时，其知情同意书不得由家属代签。

2）化验单情况

Ø 查看入组前后的化验单是否齐全，关注各项实验室检查指标是否正常；

Ø 查看每次访视的化验单是否齐全，并再次关注各项实验室检查值是否正常，如出现异常情况，其有临床意义需要一周后复查，同时说明原因。

3）方案执行

Ø 是否有违背方案的情况；

Ø 关注入组的病人是否符合方案的入排除标准；

Ø 是否完全按照随机顺序入组；

Ø 与入组/排除标准有关的化验报告的时间必须早于入组的时间；

Ø 延误访视窗口；

Ø 器械发放是否正确，是否形成发放记录。

4）原始资料

Ø 各项原始资料记录、CRF表填写是否完整、及时；

Ø 原始资料不得采用废纸记录，不得将CRF表直接作为原始资料；

Ø 原始资料记录中是否有记录了受试者签订知情同意、筛选、入组的情况；

Ø 是否按照要求记录任何AE、SAE记录；

Ø 查看CRF表，研究病例填写是否齐全和规范，数据是否可溯源。

5）合并症及合并用药

Ø 注意入组时病人的合并症及合并用药的情况；

Ø 试验过程中的合并用药是否影响本次试验的疗效及其观察指标。

6）不良事件

Ø 出现不良事件的情况及处理和转归；

Ø 试验前后出现的实验室检查指标异常应属不良事件，是否有进行相应的记录并随访；
7）访视窗：病人在访视时是否遵循访视窗的要求；

8）查看器械保存条件是否符合要求；

9）查看器械发放回收登记表、受试者筛选及入选表、受试者签认代码表，这些表填写是否符合随机要求，内容是否真实，时间点是否与原始记录上一致。如果一旦发现漏了再补填，容易造成受试者编号混乱，或日期不符合逻辑等问题。

4、统计分析

试验开展过程中应定期回收CRF表，并将临床试验数据迅速、完整、无误地纳入分析报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案并保存，以便对数据质量及试验实施进行检查。用适当的程序保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。

5、资料归档

临床试验结束后，监查员仔细核对所有原始资料与试验记录是否一致，检查已签署的知情同意书，检查伦理委员会批准的临床试验文件原件是否仍然完善，最终将所有临床试验相关资料移交至基地机构办公室进行归档保管。

最后,笔者提醒，无论是研究机构、研究者、CRO公司、申办方都必须重视临床试验数据的真实性问题。从现在做起，认真对待已完成或正在开展的临床试验，自查过程中如发现临床试验数据存在弄虚作假、不真实等问题的，应按照法规要求及早撤回注册申请。如若药监局核查后发现产品的临床试验数据存在问题，届时将依据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》、《体外诊断试剂注册管理办法》的相关规定进行相应的处罚措施。

来源：弗锐达医疗器械