卢煜明：癌症液体活检未来市场400亿美元

检验之星

  未来，癌症检验或许不再需要手术活检或穿刺活检了，一种名为液体活检的新血液检测方法正在改变癌症的诊断和治疗，这项技术，被麻省理工科技杂志评为2015年十大突破之一。

  开发液体活检技术的香港中文大学教授卢煜明接受《第一财经日报》记者采访则表示，即使判断这个市场未来有400亿美元的潜力也毫不夸张，“人的体内有2.5万个基因，很多癌症都会出现突变，对基因的了解便是这个市场未来的发展潜力”。

  来自沸腾方便面的灵感

  人的身体有数以亿计的细胞，细胞死后，便会将DNA释放到血液中。从这些游离在血液间的细胞DNA中发现癌症的突变，从而断定癌症及严重程度，这种新的技术方法，被称为液体活检。

  卢煜明是无创产前筛查技术的首创者，早在1997年，他的研究小组发现孕妇血浆中存在游离的胎儿DNA，也正是这项研究产生了更加安全、简单的唐氏综合征检测方法。

  卢煜明说，他是从沸腾的方便面中找到灵感的，试着将血浆煮沸后，发现浮游在细胞外的婴儿DNA，“从前产检用的是穿刺。这种方式，每做200次就有一个婴儿因此流产，我当时一直试图从孕妇的血细胞中找出婴儿的细胞，但做了8年都没有成功，回到香港之前数星期，煮方便面时受到启发，无意中发现了浮游在细胞外的DNA”。

  寻找到血液外浮游的DNA，并对此判断是一项新的技术革新，它不光可以在孕妇身上找到婴儿的DNA，还可以从这些血液里找到癌细胞凋零后的DNA，如果能找到这些DNA，便能判断这个人是否患有癌症，通过浓度，还能判断癌症的轻重。

  卢煜明说，目前，这种方法已经可以应用在肝癌、乳癌、大肠癌、肺癌、鼻咽癌、纤维癌等，“现在能检测出来的癌症数量应该已经超过10个了”。

  癌症检测的下一阶段

  这些变革意味着，过去以手术活检或者微创穿刺检验癌症的方式将会步入另一个阶段。

  “毕竟过去的介入检测是有一定风险的，比如可能会让其他部位感染，而使用新的方法很方便”，卢煜明介绍，比如在靶向突变用药的时候，可以快速判断治疗是否有效，追踪肿瘤的发展而调节治疗方案，“对进行过器官移植的病患，通过监测，如果血液中器官捐赠者DNA指标增高，出现排斥的可能性就更高，再比如说遇到车祸的病患，断骨后，通过监测，某项DNA指标越高，他死亡的可能性就越大。”

  卢煜明以肺癌举例，“非小细胞肺癌的病患有一半会出现EGFR突变，现在有一款药控制病情的成功率高达90%，但这款药的价格很贵，一个月需要1万~2万元，以前只能先试药再看情况，但现在便可以做液体活检，如果有这个基因突变，再用药，成功率便更高了。”

  这种新技术，不光可以用在癌症病人的检测上，还可以作为体检项目检查人体的健康度，“在检测血液里面，我们甚至可以看到来自不同器官的DNA的百分比，比如肝细胞20%、血细胞60%，通过了解正常健康人群的比例情况，就可以判定这个人健康与否，从而及早了解发现病情”，卢煜明向记者介绍。如果没有这种检测，我们可能只有等看到症状之后，才能作出判断。

  以亚洲人常见的鼻咽癌为例，卢煜明举例道，大约有75%的病患发现的时候已是三、四期，他们大部分是发现颈部有淋巴核才到医院做检查。这些病患只有50%~60%经过治疗可以长期存活，但如果能及早在一期发现，长期存活率可以达到95%。液体活检可以从检测一种病毒的DNA是否存在于血浆内判断这个人是否患有鼻咽癌。

  现在卢煜明在香港正发起一个鼻咽癌测试，计划覆盖2万名40岁~60岁的香港市民，详细了解这项测试的准确性。

  市场爆发还要过几道坎?

  液体活检的市场有多大？测序巨头Illumina的CEO JayFlatley接受媒体采访时曾经这样表示，液体活检的市场规模至少达400亿美元。他认为，这项技术可能是癌症诊断领域最激动人心的突破。

  目前已经实现商业化的无创产前筛查，运用的技术与液体活检相似，才开发了几年，市场已经开始爆发。国信证券一份调研报告认为，2015年这个市场的规模已为10亿元左右，当前市场渗透率仅在7%左右。因此未来2~3年从导入期进入成长期。

  卢煜明认为液体活检癌症的市场空间要比无创产前筛查大得多，“人的体内有2.5万个基因，很多癌症都会出现突变，对基因的了解便是这个市场未来的发展潜力”。

  在卢煜明看来，预测液体活检有400亿美元市场规模并没有夸张，“无创产前筛查产品2011年推出市场，现在已经有90%的国家在用，很多公司都看到了成功，所以很多公司都认为现在这个技术大有可为”。

  未来要实现爆发，这项技术目前还面临着一些问题，首先是价格。卢煜明表示，目前基因检测中，看全基因图谱收费都比较贵，所以现在市场上有的公司会找几十个基因看，但这种方法不能看到全部基因，有一定漏洞，现在的建议是先看全基因图谱，发现哪里有突变，第二次检测再指定某几个基因看，这样费用便能降下来。不过，未来要将费用真正降下来，还是需要测序技术的进步，“现在基因检测领域的技术百花齐放，相信降低成本也是未来的趋势。”

　　什么是液体活检？
　　液体活检(Liquid biopsy)的检测方法，可以捕获到进入血液的其它细胞或DNA，从而替代了疾病的诊断，例如肿瘤。关于这些检测方法的价值，现在还有很多不清楚的地方，但是许多医生认为，这些检测方法是一个很大的进步，可能可以为更多的病人实现个体化治疗。

　　目前在德州大学MD安德森癌症中心，约10%的有转移性大肠癌的患者正在接受液体活检。

　　卢煜明教授被誉为无创产前诊断的奠基人。早在1997年，他的研究小组发现孕妇血浆中存在游离的胎儿DNA，也正是这项研究产生了更加安全、简单的唐氏综合症检测方法。卢教授正在与世界各地的实验室竞争开发基于简单血液检测的癌症筛查技术，即液体活检。失活的（dying）癌细胞会释放DNA到血液中，但在癌症早期，癌细胞所释放的DNA量很少，并且会被进入循环系统的健康DNA所掩盖，从而难以检测。

　　ctDNA临床应用领域
　　适用范围：实体瘤患者
　　随着肿瘤分子生物学研究的进展，血浆游离循环肿瘤DNA检测技术必将成为临床肿瘤早期诊断、预后判断、跟踪随访等的一项重要的分子生物学检测手段。

　　CTC在临床上的应用主要包括以下几个方面：

　　1.早期筛查
　　研究发现，在早期肿瘤患者中，利用影像学还未发现病灶时已经可以在外周血中检测到CTC，因此CTC可以用于肿瘤的早期诊断，2007年ASCO就将CTC纳入了肿瘤标志物。在临床上，也遇到过非常典型的案例，一受检者利用CTC做肿瘤早期筛查，在外周血中检出1个CTC，后又通过数字PCR技术对ctDNA进行了定量分析，结果提示该患者肿瘤与结直肠相关性较大。在随后进行的肠镜检查中，在受检者结直肠部位发现一个低分化腺瘤。

　　2.快速疗效评估——作为肿瘤生物动力学标志物
　　通过CTC在不同治疗阶段的数目变化，可辅助快速评估手术、放化疗及其他治疗手段的疗效。

　　3. 辅助肿瘤患者分期分级
　　通过检测CTC数目，辅助评估肿瘤患者的分期及分级。血液系统是肿瘤转移的重要途径，是否发生远处转移是判断临床分期的标准之一。近年来，CTC检测在临床上的应用使之成为了TNM传统分期系统的有效补充，从而指导下一步的治疗。

　　4. 判断患者是否需要辅助化疗
　　术后CTC数目大于阈值，建议强化术后辅助化疗；CTC数目小于阈值，建议采用标准辅助化疗。

　　5. 监测癌症转移复发风险
　　CTC数目上升，提示肿瘤进展，转移复发风险增大；CTC数目下降，提示肿瘤缓解，转移复发风险降低。

　　6. 提供预后相关的分子生物学特征
　　目前研究已经证实血液中检测到的CTC可以作为乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等肿瘤的独立预后因素。CTC监测数目越高，提示患者预后较差。在转移性乳腺癌患者接受系统治疗之前，每7.5 ml血液中CTC计数超过5 个, 提示更短的无进展生存时间和总生存时间。在转移性结肠癌患者中，每7.5 ml血液中CTC计数超过3个，患者中位总存活期和无进展存活期都明显缩短。

　　7. 监测耐药情况——基于获得连续样本的便利性
　　通过检测CTC数目变化，实时监测肿瘤药物耐药性的发生。
　　CTC在肿瘤诊断、治疗和监控等方面的临床表现已逐渐崭露头角，是目前最具发展潜力的肿瘤无创诊断和实时疗效监测手段，临床应用价值极其显著。

　　外泌体检测
　　虽然实体肿瘤的检测仍然是癌症诊断中的常规程序，但新一代测序等现代技术，已经使科学家们能够更详细地跟踪肿瘤的组织起源。许多肿瘤会脱落细胞，称为外泌体（exosome）的囊泡，也有DNA进入血液和其他体液的痕迹。最近的研究表明，这些碎片可以作为标记物，来监测疾病的进展，甚至有助于研究人员在症状出现之前诊断癌症。

来源：综合整理自一财网、Medsci