2013版WHO软组织肿瘤新分类解读

临床医师

第四版WHO软组织和骨肿瘤分类于2013年出版，由Fletcher、Bridge、Hogendoorn和Mertens 4位教授主编，来自24个国家和地区的159位专家参与了修订。新版采用的图片和图表超过1200幅，引用了3080篇文献。在第三版(2002年版)的基础上，新版对部分肿瘤进行了重新认识，删除了一些肿瘤类型，并增加了一些新病种。本文就新版软组织肿瘤分类的主要变化作一简要介绍。

一、纤维母细胞和肌纤维母细胞性肿瘤

I，增加了巨细胞纤维母细胞瘤和隆突性皮纤维肉瘤：原放在WHO皮肤肿瘤分册内，传统上被认为是皮肤纤维组织细胞性肿瘤。近年来的研究显示，瘤细胞显示纤维母细胞分化(CD34+树突状纤维母细胞)，故在新的分类中将其归入纤维母细胞和肌纤维母细胞性肿瘤中。巨细胞纤维母细胞瘤和隆突性皮纤维肉瘤关系密切，属于同一瘤谱，均为中间性肿瘤，前者属局部侵袭型，后者属偶有转移型。

2．删除了巨细胞血管纤维瘤和血管外皮瘤：(1)巨细胞血管纤维瘤归人孤立性纤维性肿瘤，可被视为一种含有巨细胞的亚型。(2)取消了血管外皮瘤，不再将其作为一个独立的病理学类型。血管外皮瘤仅代表了一种瘤细胞的特殊排列方式，这种方式可出现在多种肿瘤中，尤以孤立性纤维性肿瘤最为常见，其他一些为大家所熟知的肿瘤类型包括间叶性软骨肉瘤、梭形细胞型滑膜肉瘤和磷酸盐尿性间叶性

肿瘤等。

3．关于肌纤维瘤和肌纤维瘤病：原归在纤维母细胞和肌纤维母细胞性肿瘤，近年来的报道显示，肌纤维瘤与血管周细胞肿瘤关系密切。属于同一瘤谱，新分类将其归入血管周细胞肿瘤。

4．关于结节性筋膜炎：新近报道显示，在多数结节性筋膜炎中存在MYH9一USP6融合性基因，故有学者提出结节性筋膜炎可能属于一种介于增生和肿瘤之间的过渡性瘤变(transient neoplasia)。USP6重排不见于侵袭性纤维瘤病、纤维肉瘤和黏液纤维肉瘤等肿瘤类型，故采用荧光原位杂交(FISH)检测USP6可能会有助于结节性筋膜炎的诊断和鉴别诊断。

二、所谓的纤维组织细胞性肿瘤

最大的变化就是删除了恶性纤维组织细胞瘤，代之以未分化多形性肉瘤(undifferentiated pleomorphie sarcoma，UPS)，并归入新设立的未分化／未能分类肿瘤。

三、平滑肌肿瘤

因血管平滑肌瘤与肌周皮细胞瘤在形态上可有移行而被归入血管周皮细胞瘤。现认为，血管平滑肌瘤、肌纤维瘤、血管球瘤和肌周皮细胞瘤属于同一瘤谱。

四、横纹肌肿瘤

横纹肌肉瘤中增加了硬化性横纹肌肉瘤(sclerosing rhabdomyosarcoma，SRMS)。该瘤由Mentzel和Katenkamp于2000年首先报道，主要发生于四肢和头颈部。早先的报道提示肿瘤好发于成年人，随后的报道显示，部分病例也可发生于儿童。顾名思义，SRMS以肿瘤内含有大量的玻璃样变基质为特征，可类似软骨样或骨样基质，易被误诊为骨外骨肉瘤或骨外软骨肉瘤。另一方面，瘤细胞的排列方式呈现多样性，除条束状、梁状、索状或实性小巢状排列，还可呈小腺泡、腺管样或假血管腔样生长，部分病例内还含有梭形细胞成分，可被误诊为血管肉瘤、硬化性上皮样纤维肉瘤和恶性周围神经鞘膜瘤等多种肿瘤类型。SRMS在免疫表型上有一定的特点，大多数病例MyoDl呈弥漫强阳性，而结蛋白和myogenin常为灶性阳性，部分病例可为阴性，易被漏诊。部分硬化性横纹肌肉瘤中可见梭形细胞成分，形态上与梭形细胞横纹肌肉瘤相似，另一方面，部分梭形细胞横纹肌肉瘤中也可见到硬化性区域，提示两者关系密切。新分类将硬化性横纹肌肉瘤和梭形细胞横纹肌肉瘤合并为一类。

五、血管肿瘤

增加了一种新的中间性肿瘤，即假肌源性血管内皮瘤(pseudomyogenic hemangioendothelioma，PH)。PH由Hornick和Flethcer于2011年报道，好发于青年人四肢，特别是下肢。病变常呈多灶性或多中心性，可累及多个组织平面，临床表现与上皮样肉瘤十分相似，镜下主要由嗜伊红色的梭形和胖梭形细胞组成，部分细胞呈多边形或上皮样，常弥漫性表达AEl／AE3，也易被误诊为上皮样肉瘤。但除AEl／AE3外，瘤细胞还表达CD31、Flil和INll，不表达CK(MNFll6)、上皮细胞膜抗原(EMA)和CD34，与上皮样肉瘤有所不同。因瘤细胞的胞质呈亮嗜伊红色，在形态上酷似横纹肌母细胞，又不表达肌源性标记，故被描述为假肌源性。

Billings等于2003年报道的上皮样肉瘤样血管内皮瘤(epithelioid sarcoma-like hemangioendothelioma，ES-HE)在临床表现、镜下形态和免疫学表型上均与PH重叠，现认为两者属于同一病种，新分类将ES-HE视为PH的同义词。生物学行为上，PH属中间性偶有转移型，以局部复发为主，其中的一些复发病灶也可能是新出现的病灶，极少数病例可发生转移。

        

六、胃肠道问质瘤(GIST，新增)   

原放在消化系统肿瘤分册内，新分类将其归人软组织肿瘤中，其内容与2010年版消化系统肿瘤分类中的内容大致相同。此次修订版中增加了琥珀酸脱氢酶缺陷型GIST(SDH-deficient GIST)这一特殊类型。该型GIST几乎均发生于胃，约占GIST的5．O％～7．5％，多发生于儿童和青年人(<20岁)，偶可见于成年人。女性多见，女男比为2：1。临床上常以综合征的形式表现(如Carney三联征或Carney-Stratakis综合征)，但不易被发现或识别。组织学上常呈多结节状，瘤细胞呈上皮样形态，常见淋巴管侵犯和区域淋巴结转移。免疫组织化学标记不表达琥珀酸脱氢酶(SDH)B，分子检测无KIT或PDGFRA基因突变。依据肿瘤大小和核分裂象不能评估进展危险性，核分裂象少的可发生肝转移，核分裂象多的却可不转移。另一特点是发生转移的间隙期较长，可超过40年，故需长期随访。一些患者即使有转移不作特殊治疗也可长期存活。很多发生转移的普通型GIST患者通常在1～2年内死亡，而SDH缺陷型GIST患者经酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后常可存活5年或以上。     

七、神经鞘肿瘤(新增)  

原放在神经系统分册内，新分类将其归入软组织肿瘤。在神经鞘瘤中增加了微囊性／网状神经鞘瘤这一亚型。在良性肿瘤中增加了混杂性神经鞘肿瘤。近年来国外学者陆续报道了一些显示神经纤维瘤、神经鞘瘤和神经束膜瘤混合性形态的良性神经鞘肿瘤，主要包括混杂性神经纤维瘤／神经鞘瘤和混杂性神经鞘瘤／神经束膜瘤两种类型。混杂性神经纤维瘤／神经鞘瘤中，在神经纤维瘤内可见散在性分布的显示施万细胞分化的结节，两种成分之间的分界相对较为清楚，呈双相性形态，但在混杂性神经鞘瘤／神经束膜瘤中，两种瘤细胞成分相互混杂，常呈交织状或席纹状排列。尽管镜下胖梭形细胞提示为施万细胞，纤细的梭形细胞提示为神经束膜细胞，但常需借助免疫组织化学标记加以识别，其中S-100蛋白和EMA双标法更能清晰显示。        

八、分化尚不确定肿瘤  

      

增加了指趾纤维黏液瘤(digital fibromyxoma)、含铁血黄素沉着性纤维脂肪瘤样肿瘤(hemosiderotic fibrolipomatous tumor)、不典型性纤维黄色瘤和磷酸盐尿性间叶性肿瘤(phosphaturic  mesenchymal tumor)。

(1)指趾纤维黏液瘤又称浅表性肢端纤维黏液瘤，由Fetsch等于2001年首先描述，该肿瘤好发于成年人，高峰年龄段为40～60岁，好发于足趾和手指，常呈外生性生长，大多数肿瘤与甲床关系密切。镜下显示肿瘤主要位于真皮层内，由梭形至星状纤维母细胞样细胞、黏液样或纤维黏液样基质和纤细的薄壁血管组成，间质内可见散在的肥大细胞。

(2)含铁血黄素沉着性纤维脂肪瘤样肿瘤是一种好发于踝和足部的肿瘤，由Marshall-Taylor和Fanburg—Smith于2000年首先描述，镜下由成熟的脂肪组织和条束状增生的纤维母细胞样梭形细胞组成，后者常伴有含铁血黄素沉着，偶可见散在的多核性细胞。可发生局部复发(30％～50％)，但不发生远处转移，属于中间性局部侵袭型。原未被WHO分类收入，新版将其归人分化尚不确定类。少数病例内含有黏液炎性纤维母细胞性肉瘤样区域(偶可为多形性血管扩张性玻璃样变肿瘤样区域)，细胞遗传学表型也相似，提示有一定的相关性。

(3)不典型性纤维黄色瘤原归属皮肤肿瘤，传统上被认为是一种中间型的纤维组织细胞瘤，但大多数病例经完整切除后呈良性经过，新分类将其归入分化尚不确定类。新近文献报道了一种多形性真皮肉瘤(pleomorphic  dermal  Sarcoma，PDS)，其临床表现和组织学形态均与非典型性纤维黄色瘤相同，不同的是，PDS体积相对较大(平均2．5 cm)，除基于真皮内外，常累及深部的皮下脂肪组织、筋膜、肌肉或帽状腱膜(头皮)，半数以上病例伴有肿瘤性坏死，1／4以上伴有淋巴管血管侵犯和神经周侵犯。局部复发率可达28％，转移率达10％。(4)磷酸盐尿性间叶性肿瘤是一种罕见的间叶性肿瘤，临床上主要表现为骨软化症、磷酸盐尿以及发生于软组织和骨的肿瘤性病变，其中软组织肿瘤多发生于大腿，其次为足，也可发生于手、腰部、臀部和背部等处。镜下主要由梭形至星状细胞组成，肿瘤内富含血管，常可见血管外皮瘤样结构。另一重要特征是间质内可见烟熏样基质，钙化后呈不寻常的絮凝状、云雾状或污浊样，周边可伴有破骨样多核巨细胞反应，问质内可伴有出血和含铁血黄素沉着。部分肿瘤内可含有脂肪组织。部分病例经多次复发后可发生纤维肉瘤变。

九、未分44／未能分类肿瘤(新增)

这一组肿瘤均无明确的分化方向，统称为未分化软组织肉瘤(undifferentiated soft  tissuesarcoma，USTS)。根据瘤细胞的镜下形态可分为多形性未分化肉瘤(相当于以往所说的多形性恶性纤维组织细胞瘤)、梭形细胞未分化肉瘤、圆细胞性未分化肉瘤和上皮样未分化肉瘤。

十、其他

新分类对一些病种增加了ICD-O编码，如结节性筋膜炎等增加了ICD-O编码(8828／0)，或对一些编码进行了调整，如黏液炎性纤维母细胞性肉瘤的ICD-O编码原为8811/3，因该肿瘤生物学上呈中间性，ICD-O编码改为8811／1，等等。

任何分类均难以做到完美无缺，软组织肿瘤也不例外，新分类仍有一些不合理或有待商榷的地方，如在所谓的纤维组织细胞肿瘤中，将恶性腱鞘巨细胞瘤置于良性大标题下；良性磷酸盐尿性间叶性肿瘤其命名前缀为良性，编码也为8990／0，却被编在中间性肿瘤名下；不典型性纤维黄色瘤归属中问性肿瘤，但在定义中明确为良性，容易造成误解，诸如此类等等。另对腱鞘巨细胞瘤的归类还存在不同的看法，新近报道显示腱鞘巨细胞瘤与滑膜关系密切，将其视为滑膜肿瘤可能更为合理。

另有一些新近报道的软组织肿瘤，因部位特殊(如胃丛状纤维黏液瘤、胃母细胞瘤、阴茎肌内膜瘤和伴有EWSRl-CREBl融合基因的肺原发性黏液样肉瘤等)，文献上的报道有限(如婴儿原始黏液样间叶性肿瘤等)，或为最新报道(如软组织血管纤维瘤和上皮样横纹肌肉瘤等)等多种原因而未被新版分类收入。相信在随后的数年中，仍会有新的病种或亚型被报道，值得关注。

另一比较遗憾的是，我国大陆学者尚未能参与WHO软组织肿瘤分类的编写工作，尽管也作了不懈的努力，包括及时在国内外期刊上报道了一些新病种，但与国外同行相比仍有较大的差距。

王坚 朱雄增  复旦大学附属肿瘤医院病理科