精准医疗掘金时代之八－精准医疗如何助力药企创新？

千姿百态

2006年，第一次读到美国Marcia Angell（曾在《新英格兰医学杂志》工作20年）撰写的《制药业的真相》(The Truth About the Drug Companies)认为，1980年之前，处方药的销售额占美国GDP的比例一直保持稳定，但此后这个比例迅速增长，到2000年处方药的销售额每年超过2000亿美元。而且从80年代初开始制药业一直是美国最赚钱的行业，制药业成为一个卖药的市场营销机器，所销售的药物的疗效令人生疑，制药业利用它的财富和权力去影响任何一个可能阻碍它的机构，包括美国议会、FDA、学术医学中心以及医生。《制药业的真相》从七个方面批评了制药业的发展：

• 创新药物发展缓慢，生产了过多的仿制药；
• FDA过于顺从它所监管的行业的声音；
• 制药业对于临床研究的控制力过于强大；
• 专利和市场垄断期限过长；
• 制药业对于所生产产品的医学教育的影响力过大；
• 关于研究开发、销售推广和定价的信息不透明；
• 药物价格过于高昂。
  
  

2006年读这本书时候我在拜耳工作已经有5年，对于书中提到的很多所谓真相当时我也并不以为然，比如：我并不认为通过把药物特殊机制介绍给医生、以及组织医生讨论在什么样的患者群中使用某种药物有什么不妥；也不认为制药企业的新药研发能力和效率维持在这样一种比较低的节奏有什么问题；更没有想过RCT（随机对照临床研究）本身的局限性以及如何克服这些局限。

时间来到2016年，与10年前相比，制药业面临的情况有很大不同，精准医疗概念似乎给我们提供重新审视这些问题的角度。

医药企业的创新出路在哪里？

2009年，<Nature>刊发Bernard Munos的Review － <Lessons from 60 Years of Pharmaceutical Innovation>。文章表示，尽管新药研发支出从1950年的不足10亿增长到2008年的500亿，每年获批的新药数量却并没有明显增加，大型药企常用的以并购求协同效应的战略，也未能给整个医药行业带来系统性的创新。即便商业制药研发支出继续增长，研发效率也毫无改善迹象。

笔者认为，精准医疗未来将在以下四个方面推动医药企业创新：

• 新药精准研发；
• 精准临床研究和真实世界研究（Real World Study，RWS）；
• 精准医疗经济学；
• 精准解决方案－精准诊断、精准治疗、精准管理、精准营销。
  
  

第一个方面是新药精准研发

遗传药理学之父卡劳博士的研究表明：在遗传药理学中，药物疗效是有多方面因素左右的，而基因对药物效果会有很大影响。因此通用性的药物针对不同种族中的不同个体，效果可能会不同。为了改善医疗效果，对药效制约因素进行研究成为必然，年龄，性别，民族等都会是变量。因此，个性化的为居民提供医疗服务能够实现医疗效果最大化，效率最优化。布莱恩·斯皮尔在《临床药物分子趋势》发布研究显示：普适性药物的无效率其实比较高，例如，抗抑郁药物的无效率是38%，哮喘药物是40%，糖尿病药物是43%，关节炎药物是50%，阿尔茨海默症药物是70%，癌症药物甚至达到75%。

霍姆斯发现很多人不仅服药无效，反而深受药品副作用之害，其深层原因就是没有实施个性化治疗。需要治疗的病例数（NNT）概念就是这样提出的。NNT兴起于20世纪80年代，是一种对临床药物或其他治疗效果的评价指标。它指的是有多少人接受治疗或预防（服药）才能确保其中一人有效或受益。经过大量的临床调查，NNT显示的药物疗效之低下令人吃惊。因为基因、环境和生活方式不同，很多人的疾病痊愈未必是药物的功劳，而是靠机体的自我修复。从NNT的角度看，在一般的临床治疗中，NNT达到30就已相当不错。这也提示，药物的研发和使用，如果不是针对每一个体，至少也需要针对小众人群精准开展。

在正确的时间给予正确的病人以正确的治疗是精准医疗的精髓。精准医疗为开发新的高选择性特异靶向药物提供了新的契机。人类疾病遗传学验证的靶分子可用于精确开发更有效且低毒的靶向药物。

机遇：精准医疗时代用药的特点，就是用基因组个体差异来指导用药。因此，研发具有对特定基因组患者发挥选择性作用的创新药将是今后趋势。例如，Dolsten等率先将精准医疗的概念引入药物研发中。将携带特定的遗传学变化（如异常基因融合突变、甲基化、乙酰化、蛋白过表达等）的人群入组，依据人类遗传学、基因组学、二代测序、信号通路、基因相互作用网络、分子调控、功能机制等制定更安全有效的新治疗策略。在基因组学的指导下，有针对性地对具有特定基因表达的肿瘤细胞进行靶向抗肿瘤药物研发，将提高抗肿瘤药物的有效率。1998年，FDA正式批准曲妥珠单抗（赫赛汀）用于治疗HER-2 过度表达的转移性乳腺癌时，是第一个基因靶向抗癌药，具有里程碑意义，标志着个体化治疗新时代的到来。2004年，新英格兰医学杂志发表有关精准医疗的标志性论文：用基因测序的方法找到患者基因突变的靶标，再辅以有针对性的化疗药物治疗小细胞肺癌，即所谓的“精确打击”，以代替肿瘤治疗中的放疗、化疗、手术等地毯式轰炸手段，不仅提高治疗效率，还能降低患者的痛苦程度和经济负担。最后，药物基因组学可降低新药研发费用和研发周期。

挑战：原来按疾病类别来研发药物是将蛋糕“纵切”，按基因组学、蛋白质组学或/和代谢组学类别进行再分类，也就是疾病的亚类，相当于将蛋糕“横切”，如果说每个获准上市的新药就是“切割后的蛋糕”，显而易见，精准医疗使每块蛋糕的体积小于单纯纵切所分得的体积。如何应对每个创新药制剂市场容积的减少，是创新药制剂研发的严峻挑战。

举措：

1.加强共有技术研发

即在市场细分找到“个性”，再从个性中找出其共性技术，从而扩大创新成果，降低研发时间和资金成本，使立项到申报更符合药物经济学规律。例如，美国对纳米技术在创新药制剂申报方面已经出台很多指导原则，有利于药企研发申报少走弯路，值得本土药企借鉴。

2.研发诊断治疗一体化分子

在精准医疗时代，生物标志物是创新药制剂研发关注的重点。生物标志物既可能与疾病的发生、发展和预后有关，成为治疗的靶点，同时也可能是诊断的靶点。例如，分子靶向影像的作用靶点，也就是药物作用的靶点，是疾病发生发展的关键位点，因此，很可能研发出带有诊断性质，又能发挥治疗作用的诊断治疗一体化分子，即所谓的“诊疗药物”。

3.对上市或在临床阶段失败的药物进行再评价

注重研发已经上市药物的新适应症。已上市药物的毒副作用、生物利用度等，已有长期而广泛的研究，这样可减少失败的风险。

对药物进行重新定位，甚至对临床试验失败的药物进行重新评估也是必要的。许多新药往往在研发后期的临床试验阶段失败。在进行市场细分后，根据不同基因型再评价，也许能找到基因组差异的原因。如果对特定亚类基因组有效，则可获得再上市的可能。

第二个方面是精准临床研究和真实世界研究（Real World Study，RWS）

在精准医学指导下的药物临床研究，包含精准的药物、合适的人群和精准的剂量。传统的一期、二期、三期研究，时间周期长，费用高；而没有生物标志物指导的研究成功率低，获益小。过去十年，一批新的靶向药物开发成功，但基本都是基于针对特定通道、靶点、突变的单药临床试验结果，也就是仅对部分特定肿瘤有特异效果，但大多数肿瘤并非由单一通道、靶点、突变决定其恶性特性特质，因而这类药物效果不显著或很快产生抗药性。精准医学正在改变新型药物的临床研究模式，通过靶点筛选、Umbrella和Basket方法的应用，开展不同或同一靶点药物联合用药的临床研究。

真实世界研究起源于实用性研究（pragmatic trial， PT），属于效果研究（effectiveness research）范畴。实际上是在传统统计学研究的严格封闭设计思维下的一种扩展，真实世界研究要求更多的追求研究的外部真实性，主张是在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性，其部分改变了传统临床试验的封闭设计理念。真实世界研究本身依然背负着传统统计试验的诸多教化，比如研究周期、研究终点。诚然，真实世界研究的数据量要远超过传统统计试验的数据量，通常情况下样本量大于30就可以参考大数定律了。但第一这样的数据依然不够大，第二数据的获得依然来自试验内部。而大数据是完全不同的概念。虽然目前精准医疗中未明确包含RWS，但笔者认为，随着RWS本身的发展，其所观察的数据的数量、更重要的是如果把很多行为数据一并观察与研究，那么精准两字也是真实世界研究所必须追求的。

第三个方面是精准医疗经济学

自1998 年首个基因诊断产品Dako 在美国获准上市以来，肿瘤的靶向治疗快速发展，目前已有超过150 个药物/靶点需通过基因检测来指导用药。英国、美国、澳大利亚等国已经开始探讨带有基因诊断的靶向药物如何科学合理地进行经济学评价和医疗保险报销决策。由于大多数国家对基因诊断和对应药物分别进行评估，再加上基因诊断的临床证据有限，使得精准医疗的整体经济学评价变得颇具挑战。

近年来美国肿瘤治疗费用不断增长（预计至2020 年将达1 580 亿美元）的背景下，许多与精准医疗相关的新型靶向药物的高昂定价（10 000～30 000 美元/月）还是引起了广泛的关注。美国心脏病学学院与美国心脏学会（American Collegeof Cardiology and the American Heart Association，ACC-AHA）、美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、临床与经济审评研究所（Institute of Clinical and Economic Review）、纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）和国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）等5 家机构都开展了基于价值的肿瘤治疗研究，内容涵盖治疗效果、副反应的发生、费用、预算影响等多个方面。各机构的研究侧重有所不同。ASCO主要关注临床效果、安全性和费用三个维度；临床与经济审评研究所则聚焦增量成本效果比（ICER）和预算影响；NCCN将安全性、有效性、证据的质量和一致性、可负担性都纳入了评价中。虽然，这些研究都进行了CEA，但由于应用的指标等有所差别，且普遍缺乏对预算影响和患者可负担性的研究，使得相关研究结果的指导价值还有待于进一步讨论。

目前，对肿瘤靶向治疗的经济学评价研究中，大部分研究是运用模型分析的方法，进行CEA或成本-效用分析（CUA），从而计算靶向治疗相对于常规治疗的ICER。虽然模型分析的结果不能代表经济学评价的全部内容，但它却是医保决策过程中的重要证据之一。就目前研究相对较多的肿瘤靶向治疗的经济学评价而言，应在构建模型时充分考虑精准医疗模式与常规医疗模式的差异，从而获得更科学合理的经济学评价结果。

肿瘤靶向治疗中，通常利用基因诊断检测生物标志物，从而正确进行患者分层。因此，诊断结果的正确与否将直接影响靶向治疗的效果，并进一步影响经济学评价的结果。不同的基因诊断产品由于其原理和生产厂商的不同，诊断的临床效度也有所差别，主要体现在诊断的阳性阈值和敏感度/特异度两个方面。首先，目前大部分诊断产品的阳性阈值是基于临床偏好而设定的，可以通过调节阳性阈值的高低来影响实际接受靶向治疗的患者，治疗的临床效果不同会直接影响经济学评价的结果，但目前的经济学评价研究极少对诊断的阳性阈值进行敏感度分析。其次，如果诊断的阳性阈值降低，则敏感度上升、特异度下降，假阳性患者接受靶向治疗反而效果更差，而假阴性患者由于未接受靶向治疗而不能实现最佳疗效，也影响了靶向治疗的临床效果。研究表明，在考虑基因诊断敏感度/特异度的模型研究中，仅有17％的研究ICER值≤50 000 美元/质量调整生命年（QALY）；而不考虑基因诊断敏感度/特异度的模型研究中，有22％～33％的研究ICER值≤50 000美元/QALY，说明在经济学评价模型中考虑基因诊断的敏感度/特异度会使ICER 值有所上升，也就是说，基因诊断的临床效度会影响经济学评价的结果。

因此，在构建针对肿瘤精准医疗（如靶向治疗）的经济学评价模型时，基因诊断的临床效度是一个重要参数，是否以及何时考虑基因诊断的临床效度、如何将其纳入模型中是精准医疗经济学评价中需要考虑的关键问题。

最常用的药物经济学评价研究设计方法是基于随机对照临床试验的平行研究。2015 年7 月，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）率先开展精准医疗的临床试验研究。为加快精准医疗的临床转化，NCI 提出两种不同的临床试验方法，第1 种称为“篮子试验（Basket trial）”，试验招募所有类型的肿瘤患者，并根据肿瘤的特定异常基因选择1 种针对性的药物；第2 种叫做“雨伞试验（Umbrella trial）”，招募某一类型的肿瘤患者，根据不同基因变异类型将患者细分为不同亚组，然后针对性地采用不同的药物对各亚组进行治疗。从长远目标来看，这两种创新性的临床试验设计虽能加快肿瘤精准医疗的研究进展，但也给基于临床试验的经济学评价研究带来了挑战。以上述“篮子试验”为例，NCI-MATCH计划招募1 000 例携带异常基因的患者，至少分成20个组，有20种对应的靶向治疗药物，研究的主要终点是患者的缓解率（小组的缓解率≥25％被认为有效），次要终点为无进展生存期（6 个月无进展生存期的患者比例≥35％）。与常规临床试验设计相比，一方面由于“篮子试验”对疾病种类的限制较少，能更快招募到试验所需的具有同种生物标志物的患者；另一方面，研究终点的设定使得在不需要很多患者的情况下就能显示出药物的临床疗效，同时也可以缩短经济学评价所需的时间。然而，在以“篮子试验”为基础设计的经济学评价模型中，选用哪一组作为对照组是研究的关键所在，究竟是以同种药物治疗的其他疾病为对照、还是以同一疾病的其他治疗方法为对照仍需进一步探讨。

经济学评价中成本的确认、计量、分析是其重要内容。与常规治疗模式相比，基因诊断作为肿瘤靶向治疗的重要组成，无论患者最终是否接受了特定的靶向治疗，其整体的治疗成本都因基因诊断的费用而有所增加。因此，模型分析中如何测算基因诊断的费用将会对经济学评价的结果产生直接影响。从目前的研究来看，基因诊断的成本分摊主要包含以下几种方法：第一，如果模型中纳入了基因诊断的临床效度参数（如敏感度/特异度等），那么基因诊断的费用将计入最终接受靶向治疗的患者人群；第二，如果模型中仅纳入基因诊断的费用参数，那么最常见的做法是以生物标志物在人群中的比例为参考，计算每诊断出一个具有生物标志物患者所需的单位成本（即所有接受基因检测的人均费用）；第三，更复杂的计算方法通常会引入其他相关参数，比如疾病转移的风险、诊断阳性却未接受靶向治疗的患者比例、需要二次诊断的患者比例；第四，假设患有某种疾病的所有患者都接受了基因诊断，但诊断成本仅计入可能接受靶向治疗的潜在患者人群。

药物经济学评价的主要方法包括成本-效益分析（CBA）、CEA和CUA 3 种，而CEA和CUA在国内外研究中最为常见。其中，成本使用货币计量，而结果可以用生命年（LY）、QALY和伤残调整生命年（DALY）等效果和效用指标来表示。在英国、澳大利亚、法国和德国等国新药上市前的经济学评价体系中，结果变量都建议使用LY、QALY或者每QALY的花费来表征；而另一项对肿瘤靶向治疗模型构建的研究中，纳入的文献大部分应用了基于马尔科夫模型的CUA。然而，由于肿瘤靶向治疗中基因诊断的存在，当将“基因诊断+靶向药物”看作一个整体时，效用值（如QALY）是否还能作为一个恰当的结果参数全面、合理地应用于经济学评价呢？首先，有研究认为基因筛查或诊断本身并没有效用，只有预防性干预或治疗才能够真正改变健康结果。另一项研究指出，基因诊断的结果通常可以指导后续治疗方案地选择，体现了基因诊断的“过程效用”，即使诊断结果不改变治疗方案，但提供的信息价值也不可忽略，这一点不能直观地从效用值上体现出来。另外，考虑到诊断产品本身的特性和诊断结果的统计学分布，总是人数多的诊断结果或诊断结果靠近均值的患者获益最多。

相反，如果靶基因在患者中的比例较低，即使对后续治疗决策影响重大，但这一小部分人的临床获益仍然会被低估，随之基因诊断的临床效用将会被低估，进而影响其经济学评价结果。虽然，目前大部分的卫生经济学家认为QALY可应用于肿瘤靶向治疗的经济学评价，但仍需进一步地完善和发展，比如进一步完善其在结果测量中的权重分配等相关问题。

与CBA相比，由于CEA和CUA成本和收益的单位不同，需要基于实际情况人为设定一个外部标准（成本效果阈值）才能辅助医保支付决策，合理配置医疗资源。以CUA为例，通常将成本效果阈值设为λ，各国基于医疗卫生实际情况决定λ值的大小，即增加一个QALY所需支付的最高成本，也就是社会的支付意愿阈值：当ICER 值≤λ时，认为该治疗方案可接受；当ICER值＞λ时，认为该治疗方案不可接受[33]。由于各国医疗卫生资源和人群健康状况各异，目前还没有一个统一的λ值。世界卫生组织（WHO）建议λ值的范围可为本国人均GDP/QALY的1～3 倍。英国的阈值范围为20 000～30 000 英镑/QALY，澳大利亚为69 900 澳元/QALY，加拿大为80 000 加元/QALY，日本为500 万～600 万日元/QALY[27]，而美国在2014 年将这一阈值从原先的50 000美元/QALY调整成为50 000～200 000美元/QALY。

λ的取值受多方面因素的影响，除了预算总额的大小、贴现率、研发水平、行业生产率外，公平性也是非常重要的一个因素。公平性受到疾病类型（罕见病或临终治疗）、患者预期生存时间、疾病严重程度、是否有替代疗法等多方面的影响。目前，接受靶向治疗的肿瘤患者，通常疾病比较严重、几乎无其他替代疗法、预期生存时间也不长，且基因诊断和靶向药物通常价格较高，这些特点使得肿瘤的治疗和预后与其他慢性疾病相差较大，那么使用统一的λ值来衡量肿瘤靶向治疗的公平问题值得商榷。2009 年，英国在《技术评估指南》中提高了对临终治疗的支付意愿阈值，公众希望英国在医保决策时能考虑疾病的严重程度。研究表明，与健康状态良好的患者所获得的QALY相比，人们往往对健康状态极差的患者所获得的QALY赋予更高的价值，因此NICE 对晚期肿瘤是否能获得较高的支付意愿阈值还尚在讨论中。也有英国学者认为，可将疾病分为罕见病、常见病和特殊疾病（如癌症），分别赋予不同的支付意愿阈值[29]。美国的一项研究显示，仅有25％的研究ICER 值≤50 000 美元/QALY，约有7％的ICER 值在50 000～100 000 美元/QALY 之间，而28％的ICER 值＞100 000 美元/QALY。虽然提高支付意愿阈值会给医保经费带来一定的压力，但根据一项模拟研究显示，美国的医疗保险体系具有良好的风险分担能力，如果一个医保体系有超过50 万的投保者，则支付方有能力为所有参保者提供基因诊断/筛查的服务。

随着测序技术和生物信息大数据地快速发展，精准医疗将成为未来医学发展的新方向。技术的发展有利于精准医疗地临床转化，但其所面临的经济、信息安全和伦理等方面的挑战却不容忽视，尤其是在控制公立医院医疗费用不合理增长的背景下，科学开展对精准医疗经济学评价的重要性日渐凸现。精准医疗的经济学评价应基于其相对于传统经济学评价在临床效度、研究设计、成本测量、结果测量和支付意愿阈值等方面的特征和变化，进行经济学评价设计和模型构建，以期获得更科学合理的评价结果。

第四个方面是精准解决方案－精准诊断、精准治疗、精准管理、精准营销

麦肯锡曾经在2015年底通过对相关领域，包括分析、生物技术、数据、制药、供应商、技术和风险资本的20位思想领袖的谈话，试图去找寻趋势和发现数字医疗所带来的影响。他们的共识是，关于医健行业的数字化进程，药企必须以最根本的方式改变自己，以保持竞争力。

谷歌的 Yeshwant 博士认为：“对于药企而言，是否可以把他们的数据变为资产的一部分成为问题的关键。大家在广泛讨论，药企从一个药企变为提供解决方案公司的可能”。来自一家全球性药企美国医疗事务的副主任补充说：“制药行业数据最核心的价值观是，为了实现疗效最优化，如何更好地与技术相结合”。

一个例子来自于谷歌、诺华和赛诺菲公司以合作的形式共同对抗糖尿病的例子。通过病人佩戴的隐形眼镜，将病人葡萄糖和胰岛素数据通过传感器上传到云。这项技术可以极大地提高糖尿病护理的质量，并预防并发症。通过实时检测血糖和胰岛素水平的异常，能够实现准确的医疗护理。

为了有效地发展更有前途的联合效应，药企需要访问和共享早期数据，并提高各有自的数字基础设施以管理复杂的临床试验和联合申请。企业间除了艾滋病和肿瘤以外领域的合作，也须意识到不仅是患者，企业本身也可以从合作和组合方案中获益。例如，药企可以减轻临床试验的风险和综合疗法的成本，结合合作伙伴的优势，以产生最大的价值。

硅谷数据科技的 Chris Geissler 和 Sanjay Mathur 提出更为激进的观点：“如果大型药企不做根本上的改变，就注定难以摆脱失败的结局。那么如何改变呢，这看起来是一个开放性的问题，它取决于几个因素。 例如：Mathur 认为，药企应该建立“信任与消费者个人关系”的平台。由于大企业传统的组织架构和商业模式，这样的转变实现起来会是非常困难的。这些企业很难与“小快灵“的中小型企业在这方面展开竞争。

新技术往往会受到来自组织架构的阻碍，比如：抵制使用IT来作为风险判断依据的保守文化。这种文化缺乏良好的激励政策以鼓励员工进行核心化的创新。原有的商业结构阻碍了与共同参与者进行利益共享的机制。大多数药企的商业指标只是与当期损益有关，而不是以创新、与客户互动及未来的战略相关联。

因此，这些企业在采用新方法或者新技术时，先会与对标企业进行比较、观望。大多数数据领域的领袖，与我们采访的来自 Mediadata 公司移动医疗事业部总经理 Kara Dennis 有着相同的观点，“相关的技术足以满足应用层面的需求，挑战主要来自于如何将这些技术与综合的临床研究相整合，这需要生命科学公司打破公司原有组织架构来完成”。

就像当年IBM把传统笔记本业务出售给联想转型成为解决方案提供商，精准医疗以及人工智能的发展也为传统药企创新转型成为疾病整体解决方案集成提供商的角色提供了历史的机遇和挑战。

未来已来，捷足者胜！

来源：医药马今