精准医疗掘金时代之七－心血管疾病诊治精准化探索

千姿百态

2015年11月22日，41位心脑血管病专家齐聚江苏徐州，中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组成立。

中华医学会心血管病学分会主任委员、北京大学第一医院心内科及心脏中心主任霍勇教授任精准心血管病学学组名誉组长；中国医学科学院阜外医院惠汝太教授当选组长，阜外医院内科副主任兼高血压中心副主任宋雷教授、北京大学第一医院心血管病研究所副所长李建平教授当选副组长。

精准心血管病学学组工作内容包括：

• 建立中国心血管病精准医学联盟；
• 建立5至10家心血管精准医学合作示范中心；
• 建立中国人“单基因遗传心血管病”和“心血管病药物基因组学研究队列”大数据库，绘制基因变异图谱；
• 建立心血管病精准医学基础研究和临床转化应用体系；
• 协助政府部门制定中国人心血管病分子筛查与诊断规范、指南和行业标准。
  
  

心血管疾病检测，过去我们熟悉的主要是血压、血糖、血脂等指标的检测，未来心血管病领域的精准医疗主要发展方向是两个方面，其一就是单基因突变所致心血管病的基因诊断；其二则是建立在药物基因组学基础上的个体化治疗指导。目标是精准检测、精准解读、精准干预。

基因遗传心血管疾病的基因诊断

心血管疾病中的多基因遗传疾病，如高血压、冠心病，遗传因素所起的作用小于50%，相关基因都是易感基因；环境因素是另外重要影响因素。对于单基因遗传疾病，遗传因素起的作用可能占到80%~90%，环境因素也有一定影响，带同样基因突变的患者病情不一样，这种差异大多都是由于环境或表观遗传因素造成的。

首先我们来看单基因遗传心血管疾病。单基因病精准医疗的价值包括基因检测以及提供指导性用药。目前知道的与心血管病相关的基因大概有300多种，300多种里面有281种是单基因病，对于这些单基因病基因检测是其诊断的金标准，可通过基因检测进行早期诊断、预警和针对性治疗，对致病性基因突变携带者及其家族进行遗传筛查、遗传阻断，预测疗效，进行个体化治疗。

单基因心血管疾病相对比较常见的是肥厚型心肌病、心源性猝死、部分遗传性高血压等。

目前已明确的单基因致病型高血压约有17种，其中包含40余种亚型，大部分致病基因与血压调节相关激素的合成、代谢以及激素作用的靶细胞结构有关。

Liddle’s 综合征是单基因致病型高血压的典型代表，阜外医院高血压中心最早于2007年在国内首次报道了上皮钠通道蛋白γ亚基的致病基因突变导至的Liddle’s 综合征。Liddle’s 综合征又称为“假性醛固酮增多症”，由于其临床表现与“原发性醛固酮增多症”非常相似，因此临床极易误诊、误治。

阜外医院高血压研究中心研究队列中一例年轻男性患者重度高血压，已导至脑出血，临床及实验室检查极似原发性醛固酮增多症，但按原醛治疗无效，后经基因检测，发现编码上皮钠通道蛋白β亚基的致病基因突变，导至编码蛋白突变，因此确诊为Liddle’s 综合症，据此更换治疗方案后血压、血钾恢复，并长期维持在正常范围。

阜外医院高血压中心通过基因检测成功诊断一例先天性肾上腺皮质增生引起的难治性高血压患者，经针对性调整治疗后血压得以有效控制。

到目前为止，经过近10年的研究和不懈探索，阜外医院高血压中心已经通过基因诊断确诊Liddle’s 综合征的患者超过30例，超过国内其他中心确诊Liddle’s 综合征的总和，也是国际上最大的基因诊断的该病队列之一；同时逐步建立并完善了单基因致病型高血压基因诊断方法，践行着高血压的精准医疗的理念，为这类罕见继发性高血压的诊治开启了希望。

尽管精准医疗可能用于一些罕见的单基因高血压和继发性高血压的防治。目前已经发现多种单个基因变异引起的高血压——单基因致病遗传性高血压有比较好的治疗手段。其中一些单基因致病高血压患者可以采用特定的药物针对致病基因进行治疗，比如阿米洛利、氨苯蝶啶治疗Liddle’s综合征；螺内酯、依普利酮治疗类盐皮质激素增多征（AME）；噻嗪利尿剂治疗Gordon综合征；醛固酮受体拮抗剂治疗妊娠加重型高血压。但在我国单基因致病高血压患者毕竟占高血压患者总人群极其少数。精准医疗针对一些并非由于基因组变化所导至的极大多数高血压病可能临床意义非常有限。高血压作为遗传因素与环境因素相互作用所致的多基因疾病，就目前我们通过全基因组关联分析（GWAS）针对整个外显子组或感兴趣的目标区域进行高通量测序发现的高血压候选基因仅能解释＜1％的血压水平差异，而通常认为高血压中的遗传因素占比为30-50％左右。GWAS仅仅揭开了高血压相关基因的冰山一角，更多的相关基因有待识别。

另外一个单基因遗传心血管病是心肌病，已知的有差不多43个基因的突变都能引起肥厚性心肌病，当然心肌病也还有可能由于其他疾病引起。而这些由其他疾病导至的心肌病的临床表现和肥厚性心肌病的临床表现差不多。但是，这些病人如果能找到病因，就可以针对性的用药。阜外医院有一个病例，一名17岁的蒙古族少年意外猝死，此前他和他的母亲都已被诊断为一种最常见的单基因致病性心血管病——“肥厚型心肌病”。这种疾病具有显性遗传和家族性聚集的特点，基因检测就是评估该病的猝死风险。

连锁分析是确定复杂疾病致病基因工人的最有说服力的方法，这种病因学分析已经从早期动脉粥样硬化疾病家系中成功发现了动脉粥样硬化的单致病基因。比如在美国，发现的家族性高胆固醇血症（FH）。FH的发病率约为1/500，导至很高的血胆固醇水平和心脏疾病的风险，并通过父母遗传给大约平均一半的孩子。对FH患者亲属基因检测可以识别这些风险并确保它与降胆固醇药物治疗成功。

大多数疾病是多种环境因素和遗传体质共同作用的结果；对健康不利的遗传体质所对应的就是一些与疾病发生相关的基因型改变，称为疾病易感基因。正常基因与环境之间的相互作用，很多心血管疾病就是由易感基因经环境因素诱导造成的慢性晚发型疾病；

药物基因组学基础上的精准治疗

由于基因变异对某种药物效果不佳有一个典型例子：华法林是一种防治房颤患者形成血栓栓塞的物药，它的治疗窗很窄：药剂量小了，不能阻止血栓形成；剂量大了，又会导至出血；最关键的是，患者的最适用药量（通过检测INR评估）表现出明显的个体差异。现代医学发现，不同患者对华法林有效剂量的差异，有30%~50%是由相关基因多态性导至的，通过药物基因组学检测，可以更好地确定每一位患者华法林的用药剂量，对于那些不适合华法林抗凝的患者，可以尝试新的更安全的抗凝治疗。这属于药物基因组学的范畴，即根据基因型来推断药物的疗效和毒副作用。

不仅是华法林，很多药物的关键代谢酶变异都能引发疾病，未来许许多多单位点甚至多位点基因突变导至的疾病都需要适用药物基因组学的监测并决定治疗选择。

中华医学会心血管病学分会精准心血管病学组组长惠汝太教授认为，目前心血管疾病诊治精准化探索的挑战主要是基础研究与临床实践之间的割裂。专业人士对精准医疗的态度，容易误入两个极端。一方面，大多数临床医生对精准医疗还缺乏认识；另一方面，部分基础研究者过分夸大了精准医疗的作用。

国家目前推行的一批精准医疗科技支撑项目，主要用于支持基础研究，而非临床医生。精准心血管病学组，就是在研究与临床实践之间架起一座桥梁，帮助精准医疗在心血管疾病领域尽快由理论转化为实践。

来源：医药马今