慢病全称是慢性非传染性疾病（NCD），是对一类起病隐匿，病程长且病情迁延不愈，缺乏确切的传染性生物病因证据，病因复杂，且有些尚未完全被确认的疾病的概括性总称。常见的慢性病主要有心脑血管疾病（高血压、脑卒中和冠心病）、癌症、糖尿病、慢性呼吸系统疾病。本篇主要涉及糖尿病，下一篇我们重点讨论高血压等心血管疾病与精准医疗相关内容。
对于糖尿病、高血压等慢性病的致病原因、发病机制等问题目前还没有定论，共识是遗传因素是疾病发生发展过程的重要因素。目前药物控制是主要治疗手段，过去在慢病方面所为的“个性化治疗”更多是建立在医生经验上的，尚无“精准”级别的治疗方案。精准医疗可能从引起疾病的基因通路分子、早期生物标志物、基因变异对临床药物的影响等方面制定慢病的最佳管理方案，从而建立真正意义的个性化诊疗体系。
糖尿病的精准医疗
糖尿病的病程可概括为：患者存在糖尿病相关病理生理改变（如自身免疫抗体阳性、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能缺陷等）相当长时间，但糖耐量正常；随着病情发展，会相继出现糖调节受损（IGR），包括空腹血糖调节受损和糖耐量减低。正常情况下，胰岛素由β细胞合成和分泌，随着血液循环到达全身组织器官的靶细胞，随后胰岛素与特异受体结合发挥促进葡萄糖消耗、糖原合成、非糖物质转化等作用维持正常血糖水平，其中任何环节出现差错都可能导至糖尿病的发生。
糖尿病群体中，约有5%的糖尿病患儿存在β细胞单基因失调（即成人发病型糖尿病，MODY）。MODY的不同亚型对于同一治疗方案的敏感性不同。所以，治疗方案的正确选择显得尤为重要。而亚型的鉴别诊断依赖于基因检测的应用。研究表明，对于MODY3型糖尿病患者，磺脲类药物是最为有效的治疗药物，这就打破了胰岛素治疗糖尿病的传统认识；而存在HNF1A、HNF4A突变的糖尿病患者对磺脲类、格列奈类促泌剂极其敏感。
到目前为止，已有20个T2DM易感基因被发现，同时还发现13个影响空腹血糖的基因以及5个影响餐后血糖的基因。基于糖尿病风险的全基因组关联研究已经确定50多个位点与增加1型糖尿病的遗传风险相关有可能增加2型糖尿病风险的几个相关基因也已确定，包括血管紧张素转化酶（ACE）、过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ2）、脂肪酸结合蛋白-2（FABP2）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHR）、脂肪量和肥胖相关基因（FTO）。
讨论糖尿病精准防控在中国的现状，必须了解这个领域中国的领军人物－上海第六人民医院院长、中华医学会糖尿病学分会主任委员贾伟平教授，她从以下四个方面正在领导中国糖尿病的精准防控工作不断前行：
糖尿病新发风险评测
贾伟平教授领导团队一直致力于糖尿病的基因检测与防控研究，对中国人群以及国外高加索人的糖尿病相关基因（共60多个基因）进行研究验证，发现了12个新易感基因，以及15个药物敏感性基因，采集样本多达9万例，不仅仅对汉族人进行了遗传验证，还对东亚人种，如日本、韩国人群都进行了验证，用其他种族人群再来进一步验证新发现的基因是否能起到预测效果。遗传是有种族差异的，针对于中国人糖尿病的遗传预测一定要能够精准地反映出中国人遗传背景。
糖尿病治疗药物辅助评测
贾伟平教授领导团队首创基因组联合代谢组学的研究方法评估2型糖尿病降糖药物的疗效，首次在国际上发现KCNQ1、NOS1AP等基因与降糖药物疗效之间的关系，对从遗传因素导至糖尿病个体间疗效差异，提供更为有效的个体化治疗预测。针对糖尿病的治疗，开展了三种药物的研究：一种是改善胰岛素敏感性的药物罗格列酮，一种是促进胰岛素分泌的药物瑞格列奈，以及二甲双胍。在研究中发现每一种药物在不同遗传背景人群中所显示的治疗效果确实有差异。比如携带某种基因型的患者单服罗格列酮效果特别好，餐后血糖完全可以达标，但是服另外一个药物就无法达到这种效果。而有的患者单服瑞格列奈就能达标，但换了另外的药物，效果就不如前者。
我们完全可以利用基因检测来了解患者服用哪一种药物的治疗效果更好。凡是疗效好的药物，用量都比较小，自然副作用就减小，而且还能节省费用。现在，基因检测并不是研发中的难点，难的是如何精准地收集临床表型，如何将表型和基因型准确地结合？中国人群的特有基因是哪些？是否都通过了验证？所以精准是这个产品的关键，而这个精准的前提取决于非常好的临床研究。医生最了解病人的病理生理改变，再结合基因检测技术，确保检测的精准。
另外，被称为中国LADA之父的湘雅二院周智广教授在成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）研究成果也为我们揭示了1.5型糖尿病的特殊基因诊断方法和差异化的治疗手段。
糖尿病并发症风险评测
并发症作为糖尿病最为严重的病症，会对患者产生许多不可逆的病变影响，引起失明、肾功能衰竭、截肢、冠心病及中风等危害。贾伟平教授领导团队敏锐触及了这一重要领域，为预防预警和延缓并发症发生作出不懈努力。首次在国际上发现了人体血清成纤维细胞生长因子21（FGF21）与非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发生及严重程度的关系，首次发现了脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）与糖尿病伴冠脉多支病变的严重程度及心功能不全分级呈等级关联。
在糖尿病视网膜病变（DR）领域，国外DR遗传学相关4项GWAS研究均无位点达到全基因组显著性，仅少数基因(AKR1B1、VEGFA等)被广泛验证。贾伟平教授领导团队研究中国上海人群的GWAS研究纳入1276例2型糖尿病患者，检测4个基因区域55个SNP发现，CPVL/CHN2、ZNRF1及COLEC12的变异与DR及其严重程度相关，携带相关基因型的患者，DR发生风险增加28%；18号染色体rs599019位点携带A基因群的患者DR患病风险增加6%。
糖尿病动态血糖监测（CGM）
血糖监测技术的发展经历了漫长的过程，传统的血糖监测方法均存在不同的局限性，1、自我血糖监测是血糖监测的基本形式，但点血糖反映的是瞬间血糖变化，无法完整反映患者全天血糖值，存在监测“盲区”；2、糖化血红蛋白（HbA1c）是反映长期（2～3月）血糖控制的金标准，但对于调整治疗后的评估存在“延迟效应”，且不能反映低血糖的风险和血糖波动的特征。CGM是对传统血糖监测方法的有效补充，如果将传统血糖监测方法比喻为“照相机”，那CGM可称之为“录像机”，CGM能够提供全面的血糖日志，包括每天288个血糖值记录、每日血糖图、多日血糖图、特定时间血糖图，以及含血糖波动、平均值、平均绝对差、相关系数、饼图和血糖曲线下面积等内容的血糖图小结。通过CGM提供的血糖变化曲线图可以一目了然地发现各种问题，如夜间低血糖，还有利于鉴别“隐匿性”低血糖和高血糖。
利用CGM可发现许多代谢性疾病在发病早期已出现血糖波动方面的改变。如研究显示，糖耐量正常的多囊卵巢综合征（POCS）患者已出现餐后血糖波动模式的改变，CGM能够更全面、敏感地发现这一变化。CGM还能发现代谢正常人的肝酶ALT水平轻度升高首先影响夜间血糖，这可能与肝脏胰岛素抵抗相关。血糖波动与微量白蛋白尿的初步分析表明，HbA1c控制比较理想的2型糖尿病患者中，超过半数的患者可表现为血糖波动异常，并导至发生微量白蛋白尿风险的增加，表明血糖波动是2型糖尿病患者发生微量白蛋白尿的危险因素之一。在大血管病变方面，MRA无颈动脉斑块的患者中，颈动脉内中膜厚度（C-IMT）与血糖波动呈正相关，提示2型糖尿病患者血糖波动水平与亚临床动脉粥样硬化密切相关。
CGM对治疗效果的评估，胰岛素治疗对血糖波动作用的研究发现，正常糖调节者血糖波动水平与早相胰岛素分泌功能呈负相关，表明血糖波动较大者，其胰岛功能相对较差，而采用胰岛素强化治疗2型糖尿病能够使血糖波动下降30%～40%。多项口服降糖药对血糖波动作用的证实，尽管常见口服药如格列吡嗪、那格列奈、阿卡波糖等单药治疗2型糖尿病也能够显著减少血糖波动，但联合治疗对血糖波动的改善更为显著。此外，CGM可通过计算术前血糖≤2.8mmol/L所占用的时间百分比和术后血糖达到3.5~7.7mmol/L，来辅助胰岛素瘤的术前诊断和术后疗效评估。
最后，我们来看看糖尿病精准防控市场的一些情况。
2016年1月11日，由博奥生物集团有限公司暨生物芯片北京国家工程研究中心（以下简称：博奥生物）、上海市第六人民医院、上海市糖尿病研究所联合主办，博奥颐和健康科学技术（北京）有限公司联合发布了糖尿病精准防控暨爱身谱®糖尿病基因检测产品，目标是以糖尿病基因检测为入口，推进糖尿病精准防控工作，使我国糖尿病风险评估、早期诊断和精准医疗迈向新台阶。
从笔者接触的创业项目来说，有两个项目应该说也是在探索糖尿病精准防控：
预祝糖尿病精准防控事业蓬勃发展。
来源：医药马今
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雷达卡
发表于 2016-3-8 06:51
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