【独家】关于体外诊断试剂稳定性研究问题理解

lukezhang · 发表于 2016-3-2 17:04

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稳定性研究是贯穿整个IVD产品研发阶段和支持IVD产品上市后研究的重要内容，是产品有效期的设定依据，可以用于对产品生产工艺、配方选择、包装材料选择合理性的判断，同时也是制定产品质量标准的基础，因此稳定性研究作为一项独立的注册资料是非常值得我们重视的，在稳定性研究过程中应该考虑到哪些方面，应该遵循什么样的基本原则需要我们深入的探讨，因为绝大部分IVD产品均含有生物活性成分，因此本文参考了生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）的相关要求，分八个方面阐述了对产品稳定性研究一些浅显的理解。

方案

在开展稳定性研究之前，首先需要制定稳定性研究的方案，包括确定研究用的样品、研究设定的条件、具体的研究项目、持续的研究时间、如何进行运输研究以及最后对研究结果的分析等。对于我们常见的IVD产品一般包括三个方面的稳定性研究：长期（实时）稳定性研究、加速稳定性研究、强制条件稳定性研究，长期稳定性研究是制定产品保存条件及有效期主要依据，加速和强制稳定性研究是用于了解产品在短期偏离正常保存条件或极端条件下的稳定性情况，当然也可以作为确定保存条件和有效期的参考数据。无论做哪一种稳定性研究，都需要对所选用的试验方法进行验证，确保其不会因为人员、时间、环境等外部因素带来不可接受的试验误差、对于长期稳定性研究尤其应注意其选用的试验方法应与产品出厂放行时所用的检验方法一致。

样本

在稳定性研究过程中一般应至少选用三个批次的样品进行试验，各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量要求均应保持一致，每批产品的数量应至少满足稳定性研究的需要，但如果产品的生产批量大小可能会对产品的实际性能造成影响的话，在成本可控的前提下建议可以采用强制条件稳定性研究，例如：满负荷批量生产三批产品进行产品稳定性研究。产品的包装材料应保持与实际储存采用的包装材料相同，以验证包装材料是否对产品的稳定性会造成影响。

条件

稳定性研究应根据研究目的和产品的本身特点对研究条件进行摸索和优化，不应千篇一律的套用其他产品的验证方式。在试验条件选择时应充分考虑今后的储存、运输以及使用的全过程，分析汇总在这个过程中可能各种影响因素，尽量模拟实际的储运和使用环境制定长期、加速和强制条件试验等稳定性研究方案。例如对于温度的研究，长期稳定性的温度条件应与实际保存条件一致，强制条件试验中的温度应达到可以观察到样品发生性能降低并超出质量标准的目的，加速稳定性研究的温度条件一般介于长期和强制条件之间，通常用于反应产品可能短期偏离于试剂保存条件的情况，比如运输途中的段时间温度超限是否会对产品的性能造成影响。或者对于免疫层析类产品对于环境的湿度要求较高，但是如果能够证明产品的包装容器具有良好的密封性能，则无需在对不同湿度条件的稳定性进行研究。再比如大部分诊断试剂均含有液体成分，正常状态下试剂瓶应直立放置，但如果试剂瓶被横置、倒置导至试剂液体接触到瓶盖的密封部分导至液体渗出、氧化、或腐蚀密封圈导至密封圈中的化学成分融入试剂中造成性能改变等情况出现，则需要在稳定性研究过程中设置不同的试剂瓶放置状态进行充分的评估，或者应识别这种可能的风险采取有效的措施提醒用户在储存或运输过程中不要横置或倒置产品。

项目

稳定性应该做哪些项目？一般来说我们都是采用《产品技术要求》中已规定的项目，但作为稳定性研究的研究人员并不应该人云亦云，不究其根本，所以在选择稳定性研究项目时应充分的考虑产品敏感的，且可能反映产品质量、安全性、有效性的考察项目。比如功能性试验一般包括敏感性、特异性、重复性、检测限、线性范围等，在研究过程中所使用的参考品应该是经过标准化的物质，不建议采用随意的选取的临床样本，避免出现评估结果的随机性错误以及系统性偏差。对于重要的检验时间点，比如年度检测应对全部项目进行检定。在长期稳定性研究过程中发现产品性能下降或者出现不符合标准的情况，建议对产品的不同组分进行鉴定，以明确导至性能下降的原因，并在改进之后重新进行稳定性研究时着重观察其变化趋势，评估改进的效果。

时间

参考药品生物制品的相关指导原则要求，长期稳定性研究时间设定的一般原则是“第一年内每隔三个月检测一次，第二年内每隔六个月检测一次，第三年开始可以每年检测一次。如果有效期为一年或一年以内，则长期稳定性应为前三个月每月检测一次，以后每三个月一次”。但上述建议并不能作为金科玉律照搬引用，还是要根据具体情况灵活的在研究方案中设定检测时间点，例如基于初步稳定性研究结果，针对产品性能可能会剧烈变化的时间段进行更加密集的检测。原则上长期稳定性应尽可能做到产品不合格为止，强制和加速稳定性研究应观察到产品不符合产品技术要求规定。稳定性研究按照目前的法规要求可以持续要注册申报递交之前，也就是说在注册检验及临床试验过程中稳定性研究并不一定全部完成。

运输

在运输稳定性研究阶段应该在拟定的冷链保存和运输条件基础上完成，要充分考虑运输的路线、交通工具、距离、中转次数、时间、条件（温度、湿度、震动等）、包装情况（内包装、保温措施等）、温度监控器情况（温度监控器的数量、位置）等。同时也应按照最恶劣的条件进行模拟，期间可以设置最长距离、温度极冷或极热、中转期间脱离冷链（考虑脱离后的环境温度、脱离的次数、脱离的总时间等）等，应通过运输稳定性研究确认在规定的保存条件下产品的运输稳定性以及在短暂脱离规定保存条件下运输对产品稳定性的影响情况。

结果分析

稳定性研究应按照拟定好的研究方案执行，并在方案中设定可接受的标准范围（不低于产品技术要求中的质量标准），以便于最终对研究结果进行有效的分析。对于不同批次的产品稳定性研究结果应该具有较好的一致性，以验证产品的批间差异。同批次产品在不同时间的检测结果应进行变异分析，观察其性能下降的趋势，再根据已设定的可接受标准确定产品的有效期和保存条件。

应用

稳定性研究结果的实际应用在产品说明书或产品标签的拟定中，在这两份材料中根据现有的法规要求应明确标示出产品的有效期和保存条件。同时，在注意事项中也应注明在稳定性研究过程中发现的可能对产品性能带来风险的情况或行为，例如：受否可以被冷冻、是否要对光照敏感需要避光、是否对湿度敏感需要干燥环境等。开封后稳定性与开封前不一致的产品应标明其开封后的保存条件和有效期限，对于冻干的产品应表明其复溶后产品的保存条件和稳定性等。

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