抗肿瘤小分子靶向新药春风得意，国内企业扎堆开发

检验之星

有统计数据显示： 2014年全球畅销的20个小分子靶向制剂市场份额已达到了172亿美元，同比上一年增长了14.99%。在制药公司及经销商的学术推广下，以及这一类药物获得新的适症进一步拓宽市场后，此类药物表现出的特异性作用抑制了癌细胞的生长，显示出抗肿瘤化药治疗的优势。在群雄逐鹿的新药治疗领域中，抗肿瘤小分子靶向制剂市场进入春风得意时。

靶向制剂一浪逼一浪

进入新世纪后，全球酪氨酸激酶抑制剂类小分子靶向新药迅猛发展，新产品不断推陈出新。近年来，在抗肿瘤药的研制中，靶向血管生成和血管内皮生长因子（VEGF）的药物已成为热点。一些抗VEGF的多靶向激酶抑制剂如舒尼替尼、索拉非尼等陆续被批准上市，取得了良好的收益。

2012年美国FDA批准的39个新药中，小分子靶向制剂药物有6个，其中阿西替尼（Axitinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib）是治疗恶性肿瘤的药物，博舒替尼（Bosutinib）、帕纳替尼（Ponatinib）是治疗白血病的药物，托法替尼（Tofacitinib）是治疗类风湿性关节炎的药物。

2013年美国FDA批准的8个抗肿瘤新药中，小分子靶向制剂药物占据了抗肿瘤新药的50%，分别是依鲁替尼、曲美替尼、马来酸阿法替尼和达拉非尼。

2014年全球FDA批准的小分子靶向制剂是个潮起后的“潮落之年”，仅有诺华的治疗晚期转移非小细胞肺癌色瑞替尼胶囊剂Zykadia，另一个是阿斯利康的奥拉帕尼（Olaparib），用于靶向DNA修复酶治疗有缺陷的BRCA基因晚期卵巢癌的首个药物。由于批准量仅是上一年的一半，令人有流水落花之感。

2015年初春，美国FDA批准了一个酪氨酸激酶抑制剂类小分子靶向药物，而在秋去冬来时又批准3个“替尼类”药物。因此，2015年美国FDA共批准了乐伐替尼、克吡替尼、欧西莫替尼和艾立替尼四个“替尼类”药物。至此，美国FDA近三年批准上市的“替尼类”药物已突破10个。

2013~2015年美国FDA批准的小分子靶向药物

小分子靶向药物更上一层楼

目前，作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类药物：一类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs），另一类是受体酪氨酸激酶（RTKs）。瑞士诺华公司2001年获美国FDA批准上市的非受体酪氨酸激酶类药物伊马替尼（格列卫）是用于慢性粒细胞白血病和恶性胃肠道间质肿瘤的首个靶向药物，自2001~2014年已创下了420亿美元的销售业绩。

近年来，在受体酪氨酸激酶抑制剂不断问世后，受体酪氨酸激酶抑制剂研究市场倍受瞩目。小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活，当TKI进入肿瘤细胞后，与RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制RTKs的磷酸化，阻止激酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的上游，同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优势。目前上市的药物已从第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂发展到第二代酪氨酸激酶抑制剂。

第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼等药物。吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。厄洛替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，该药对非小细胞肺癌复治患者的有效率为10%左右。由于第一代药物耐药性的出现，以及激酶通路交叉和代偿机制的影响，酪氨酸激酶抑制剂的研发向纵深发展。

第二代酪氨酸激酶抑制剂于2005年后获准上市，这一类药物主要是凡德他尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、达沙替尼和尼洛替尼。作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。当RTKs与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用。

我国“替尼”类药物市场及前景

随着国内“替尼类”创新药物的开发，以及对国外专利到期后的仿制开发，国产“替尼类”药物已进入市场。CFDA官网数据显示，我国已批准了盐酸埃克替尼片、阿帕替尼、达沙替尼片和甲磺酸伊马替尼片及胶囊4个国产小分子靶向药物上市。贝达药业是第一个进入“替尼类”药物的国内厂商；随着国产“替尼类”药物的开发，2013~2014年江苏恒瑞医药、正大天晴药业、江苏豪森药业和石药集团欧意药业已进入这个领域。迄今为止，国内临床使用的替尼类小分子靶向药物已有10多个品种，在抗肿瘤治疗市场中发挥了不可估量的作用。

数据显示，近两年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物已有9个药物用于临床，按其销售榜单依次是格列卫、易瑞沙、凯美纳、多吉美、特罗凯、达希纳、索坦、赛可瑞和施达赛。2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年第1～3季度数据测算，样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，同比上一年增长率为12.85%。

国内临床使用的酪氨酸激酶抑制剂类小分子靶向药物

据CFDA药品注册批件发送信息不完全统计数据显示，目前国内研究开发的替尼类药物多达二、三十个品种（其中有在国内上市的药物，也有在国内未上市的药物）。主要展开研发的企业是齐鲁制药、上海和记黄埔医药、科伦药业、江苏恒瑞医药股份、江苏豪森药业股份、江苏正大天晴药业股份、江苏先声、哈尔滨誉衡药业股份、中国科学院上海药物研究所等。从当前情况来看，客观上已呈现出扎堆开发的态势，而未来将充满了更多的市场角逐和价格竞争，企业挑战高端产品研发是必然方向。

来源：新康界  作者：蔡德山