2015年肺癌热点问题年终盘点

临床医师

2015年初，美国总统奥巴马提出精准医学概念后，国内外对精准医学的认识及研究不断走向深入。针对EGFR突变的靶向药物上市引领了肺癌精准医学的先河，其后针对ALK、ROS1、T790M等驱动基因的药物不断出现，不仅改善了晚期肺癌患者的生活质量，而且延长了患者的生存时间。肺癌的治疗也经历了由经验医学，到循证医学再到精准医学的不断转变。

   肺癌诊疗走向精准

        2015年初，美国总统奥巴马提出精准医学概念后，国内外对精准医学的认识及研究不断走向深入。针对EGFR突变的靶向药物上市引领了肺癌精准医学的先河，其后针对ALK、ROS1、T790M等驱动基因的药物不断出现，不仅改善了晚期肺癌患者的生活质量，而且延长了患者的生存时间。肺癌的治疗也经历了由经验医学，到循证医学再到精准医学的不断转变。

        肺癌的精准诊疗包括精准诊断和精准治疗两个部分，精准诊断是精准治疗的前提，精准诊断包括个体化的驱动基因的诊断，经历了由单个驱动基因向多个驱动基因检测，由组织标本作为检测标准到液体活检开始作为重要的替代检测工具的转变。

        在精准治疗药物方面，EGFR靶向药物经历了由一代、二代到三代的不断发展。除了EGFR之外，针对ALK、ROS1、MET、RET、BRAF等靶点的药物不断涌现，使肺癌治疗不断走向精准。

免疫治疗免疫逃逸是肿瘤发生中的重要机制之一，目前免疫治疗的主流是Check-point免疫抑制剂。基于当前循证证据、指南和美国食品与药物管理局(FDA)的批准，免疫治疗已成为继化疗、放疗、手术、靶向治疗之后的又一种肺癌标准治疗方式，可以作为二线治疗。对于免疫治疗可否作为肺癌一线治疗，还有待进一步研究探讨，尤其是对于EGFR、ALK野生型等没有明确驱动基因突变的患者。

        2015年，针对PD1/PDL1靶点的免疫治疗成为晚期肺癌治疗方面的亮点。3月，基于CheckMate017研究OS的延长，FDA批准PD-1抑制剂nivolumab用于治疗铂类药物进行化疗期间或之后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌(NSCLC)，之后于10月9日将适应证扩展至非鳞状细胞NSCLC患者。10月，批准pembrolizumab用于肿瘤表达PD-L1阳性且在含铂化疗期间或之后发生疾病进展的转移性NSCLC患者，并指出必须采用FDA批准的方法检测PD-L1的表达。

        未来，关于PD-L1能否作为疗效预测生物标志物，嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)疗法的应用前景以及如何将免疫治疗与靶向治疗等其他治疗优化组合，为肺癌患者带来更多获益，这些都是需要探讨的方向。

        原发性肺癌诊疗规范颁布

        为规范肺癌临床诊疗，国家卫生计生委于2011年首次颁布了《中国原发性肺癌诊疗规范》，该规范对于提高临床医师肺癌诊疗水平，特别是基层医师的规范化诊治能力起到重要的作用。随着肺癌治疗的不断提高，有必要对于规范进行进一步的修订。2015年由国家卫生计生委牵头，笔者、于金明、支修益等专家共同修定的原发性肺癌诊疗规范颁布。《规范》强调了胸部低剂量螺旋CT在肺癌筛查和早诊早治工作中的重要性，病理诊断和临床分期在治疗计划实施前完成的必要性，结合近年来早期肺癌微创外科手术、晚期NSCLC基于基因检测指导下的分子靶向治疗和精准放疗技术领域的循证医学证据，更新了规范中相关的内容。对于进一步提高肺癌诊治水平有重要的推动作用。

        肺癌分期

        目前针对肺癌分期，国际上普遍采用的是2009年颁布的第7版TNM分期。尽管第7版分期较之前的分期系统有完善和更新，但是仍然存在很多争议，比如，针对淋巴结转移个数的细化，针对寡转移病灶的处理等。因此，国际肺癌研究会在第7版肺癌分期颁布之初，就着手开始第8版分期的工作。

        第8版分期所采纳的数据来自于16个国家的35个数据库。包含了自1999～2010年间94708例肺癌病例。主要的变化包括对于肿瘤大小、淋巴结转移及转移部位进一步细分。如在肿瘤大小方面T1分期细分为T1a、T1b和T1c.N分期更加精准，如提出了不同部位淋巴结转移的单站和多站。M分期中进一步细分为M1a、M1B和M1c。第八版分期能够更加精准预测患者的预后，更加细化肿瘤的治疗。但本版分期中仍然是一种解剖分期，在当前靶向药物广泛应用的情况下，考虑到分期的复杂性，仍未将分子分型纳入到分期中来，未来的第9版分期中需要收集更多的患者的分子信息，将分子分型纳入到分期中。

        肺癌新药研发

        除了上述提到的针对PD-1及PD-L1免疫药物之外，2015年在靶向治疗领域，最引人注目的是针对T790M的两种靶向药物AZD9291和CO1686。2015年《新英格兰医学杂志》同期公布了两项研究的结果。针对AZD9291的Ⅰ期剂量递增研究结果显示，所有患者总客观有效率达到51%，其中T790M阳性的患者达到61%，中位无进展生存(PFS)达到9.6个月。T790M阴性的患者中位PFS也达到2.8个月。另一项探讨CO1686临床疗效的研究结果显示，明确T790M阳性的46例患者的客观有效率为59%，而明确T790M阴性的患者客观有效率为29%。目前FDA已经批准AZD9291用于T790M阳性或EGFR抑制剂耐药患者的治疗。

        除了针对EGFR靶点的新药研发外，2015年alectinib被FDA批准用于克唑替尼治疗失败患者的ALK阳性患者的治疗。支持其通过审批的关键临床试验为NP28761研究和NP28673研究。在这两项研究中，alectinib显示对克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者的良好抗肿瘤作用，尤其是对发生脑转移的患者。两项研究的合并分析显示脑转移患者客观有效率为61%，缓解持续时间9.1个月。

        迄今，已有7项重要的大型临床研究证实，第一代EGFR-TKI治疗EGFR基因突变阳性患者的缓解率和PFS显著优于标准化疗，从而奠定了EGFR-TKI在EGFR突变患者中的一线治疗地位。以阿法替尼为代表的二代TKI对于突变阳性患者也展示出了良好疗效，但是由于其副作用较大，是否适合作为一线方案值得探讨。第三代TKI克服了T790M获得性耐药问题，疗效确切，同时还具备出色的安全性和耐受性，有望成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。

        中国创新药重大突破

        埃克替尼同属第一代的小分子EGFR-TKI药物，它的出现开创了中国抗癌药物创新先河，是中国第一个真正意义上自主研发的抗癌药。在2015年的国家科学技术奖励大会上，“小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用”项目经过三轮专家组答辩和实地考察，被授予国家科技进步一等奖。这是中国化学制药行业首次获此殊荣，也是浙江省企业界的第一个国家科技进步一等奖。

        CONVINEC研究是一项对于埃克替尼与化疗(顺铂+培美曲塞方案)一线治疗EGFR突变患者的Ⅲ期随机对照研究。其试验设计也不同于既往研究，在化疗对照组培美曲塞+顺铂治疗中又加上了培美曲塞单药的维持治疗。在2015年的世界肺癌大会(WCLC)年会上，该研究经连续两次口头报告，引起国内外学者广泛关注，相信其结果也将对NSCLC的一线治疗起到很好的补充作用。

        肺癌新靶点及治疗

        目前，晚期NSCLC中仅EGFR、ALK和ROS1在临床中常规检测。其他一些低频驱动基因尚未进行常规检测，主要原因是缺乏相应的抑制剂。2014年ASCO年会上首次报道了克唑替尼对于CMET扩增阳性患者的临床疗效，结果显示，MET中度或高度扩增的患者能够从克唑替尼治疗中获益。2015年有研究报道了MET14外显子剪切突变在肺癌中的发生，结果显示，在肺腺癌患者中MET14剪切突变的发生率约3%左右，而且发生剪切突变的患者可从克唑替尼和卡博替尼治疗中获益。MET14剪切突变有可能成为肺癌另外一个重要的治疗靶点在临床中应用。

        RET融合在肺腺癌中发生率约1%~2%，目前还没有靶向药物临床应用，2015年ASCO年会上，报道了一项卡博替尼治疗RET阳性晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究，共纳入20例患者，结果显示，所有患者的中位无进展生存期达到7个月，疾病控制率达到72%。这提示卡博替尼可能对于RET阳性患者有一定的临床疗效，值得进一步研究。

        其他

        早期NSCLC的治疗经历了从开胸治疗到微创治疗外科的转变。近几年立体定向治疗(SBRT)开始应用于早期NSCLC的治疗，今年发表在《柳叶刀?肿瘤学》的研究头对头比较了SBRT和手术治疗的疗效，近期疗效显示，两者无显著的生存差异。尽管作为一种标准治疗手段还需要进一步的研究验证，但是SBRT作为一种创伤更小的治疗手段，已经应用于临床。

        另外，放射治疗与靶向治疗联合、靶向药物进展后的继续治疗、化疗联合靶向治疗等领域均有一些有价值的研究正在进行或已发表，这些研究对于推动肺癌个体化治疗必将有一定的价值。

来源：中国医学论坛报