从自身抗体到自身免疫性疾病

检验医师

一、什么是自身抗体和自身免疫性疾病？

　　自身抗体是指针对自身组织，器官、细胞及细胞成分的抗体，分为天然自身抗体和病理性自身抗体。天然自身抗体存在于健康人和动物血清中，多为IgM型，主要识别细胞内的抗原、细胞膜或分泌成分，具有一定的生理功能（清除体内的死亡细胞碎片等），与自身抗原亲和力低但具有广泛的交叉反应性。病理性自身抗体是受抗原刺激生成，多为IgG型，特异性强，与自身抗原的亲和力高，可引起自身组织的病理性损伤。

　　自身免疫性疾病(AID)是指由于某些原因造成免疫系统对自身成分的免疫耐受减低或破坏，致使自身抗体或／和致敏淋巴细胞损伤自身器官组织而引起的疾病，表现为相应组织器官的功能障碍。

　　临床上AID分为器官特异性和全身性（或系统性）两类。１型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化、自身免疫性肝炎等属于器官特异性AID；全身性AID包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等。

二、自身抗体在AID中有何意义

　　自身抗体在AID的中意义包括：自身抗体可用于AID诊断；新的自身抗体发现可以定义新的AID；自身抗体检测有助于确定疾病亚型，预测疾病的发生，判断预后等。

1、自身抗体与AID诊断

　　常见的与AID诊断相关的自身抗体包括抗核抗体（ANA），类风湿因子，抗瓜氨酸化蛋白抗体，抗中性粒细胞胞浆抗体。ANA最早于1948年发现SLE患者骨髓标本中存在狼疮细胞，随后发现狼疮细胞与一种血浆因子有关，一种针对脱氧核糖核蛋白的自身抗体，在游离细胞核中诱导凋亡，进而导至抗体致敏作用，中性粒细胞吞噬作用。1957年，间接免疫荧光法用于检测ANA。ANA与多种自身免疫疾病的诊断相关，例如系统性红斑狼疮，系统性硬化症，多发性肌炎/皮肌炎，干燥综合征等。有些AID的诊断并不需要有ANA阳性，例如类风湿关节炎，纤维肌痛综合征，盘状红斑狼疮等。另外，在20%左右的健康人中也可以检测到低滴度的ANA。类风湿因子以及抗瓜氨酸化蛋白抗体主要用于类风湿关节炎的诊断，但是RF对RA诊断缺乏特异性，其在RA发病机制中的作用尚不明确。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）与ANCA相关性血管炎相关。

2、新抗体的发现有助于定义新的AID

　　例如抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体与原发性膜性肾病，抗甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体 (NR2)抗体与边缘叶脑炎。

3、自身抗体与AID临床表型

　　特异性的自身抗体与AID的临床表型相关，例如在炎性肌病中，抗MDA5抗体阳性者多于无肌病性皮肌炎合并进展性间质性肺病相关，预后不佳；抗SRP抗体多与坏死性肌病相关。在系统性硬化症中，抗RNA多聚酶Ⅲ抗体与弥漫性硬皮病合并肾危象相关。

4、自身抗体预测AID发生及疾病复发

　　一些致病性抗体可以预测疾病的发生，例如抗乙酰胆碱受体 (AChR)抗体，抗肾小球基底膜(GBM)抗体，具有这些抗体的患者前驱期短，将抗体注射到动物体内可以快速诱导症状产生。此外，AMA2抗体可以预测原发性胆汁性肝硬化的发生。抗ds-DNA抗体与SLE复发相关，ANCA与AAV病情复发有关。

5、自身抗体与AID预后

　　抗体还可以预测疾病的预后，例如RF和ACPA与RA骨破坏相关，抗磷脂抗体阳性的SLE患者妊娠相关并发症风险增加。

6、自身抗体与AID预防

　　某些自身抗体亚型对AID具有预防作用，例如IgM型抗氧化型LDL抗体预防动脉硬化，动物实验显示IgM型抗dsDNA抗体可以预防狼疮肾炎的发生。自身抗体还可能通过诱导抗独特型抗体产生而对AID起到预防作用。临床上，可以通过对具有疾病预测价值抗体的个体控制危险因素达到预防AID的目的。例如，具有RA家族史且ACPA阳性的个体，可采取的预防措施包括：戒烟，保持正常BMI，补充维生素D，预防感染，谨慎进行预防接种。  

三、AID中还有哪些新的自身抗体？

　　AID中有多种抗体，已知SLE患者中已经发现了180种自身抗体。抗细胞因子抗体是近年来关注的新的自身抗体。健康人可以产生抗细胞因子抗体，可能是控制免疫反应的生理机制。这种调节作用具有时间限制性，这些自身抗体随着细胞因子水平升高而出现，几周后下降。

　　在有些病理情况下，这些自身抗体可以作为疾病预后监测的指标。自身免疫性疾病患者中可以检测到细胞因子抗体。

四、自身抗体如何导至AID的发生？

　　Drachman提出致病性自身抗体的5条标准：患者体内存在这种抗体； Abs 与靶抗原相互作用；抗体被动转移可以产生疾病相关表现；抗原免疫可以产生疾病模型；抗体水平降低可以改善病情。自身抗体通过直接及间接作用致病。直接致病作用：自身抗体与表达于靶器官的功能性自身抗原结合(例如受体) ，直接抑制或诱导其功能（直接致病作用）。间接致病作用：自身抗体诱导的免疫复合物通过 FcγR激活炎性介质（细胞因子）或补体系统，导至系统性或局部组织损伤。

五、AID临床前阶段

　　从体内出现自身免疫现象到出现典型的临床表现之前可能需要几个月至几年的时间，这一阶段称为临床前阶段。在SLE、RA等疾病中均可以在发病前数年检测到自身抗体。那么，我们可能通过在临床前阶段对高危人群进行危险因素调整，在早期未分化阶段，通过药物干预终止自身免疫反应或诱导免疫耐受阻止患者发展至具有典型临床表现的疾病阶段。  

　　总结：自身抗体参与了自身免疫性疾病的发生；自身抗体有助于自身免疫性疾病的诊断、临床分型、判断预后；自身抗体导至自身免疫性疾病的机制逐渐被阐明；未来方向——有可能做到预防自身免疫性疾病的发生。

来源：中华检验医学网