宫颈癌筛查指南知多少？

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导读：上周一同行好友笑着问小编，国外宫颈癌筛查指南这么多，你知道都有哪些版本吗？这些指南都是基于什么推出来的呢，咱们国内临床应该如何采纳，能否直接进行“拿来主义”？当时竟无言以对。这几天小编殚精竭虑的搜集了众多版本宫颈癌筛查指南，汇总分析各版本指南的要点，今天和大家简单分享一下。

宫颈癌筛查史：HPV筛查地位“与时俱进”

宫颈癌是目前筛查最有效的一种恶性肿瘤，19世纪40年代至80年代，通过每年一度的巴氏涂片（pap）筛查，死亡率已从38/10万下降至8.3/10万，遗憾的是局限于方法学的灵敏度和特异性，此后的20年间宫颈癌的发病率和死亡率不再下降。为了进一步降低宫颈癌的发病率和死亡率，各大权威医疗机构开始致力于探讨宫颈癌的发病机制，寻求灵敏度和特异性更好的筛查方法，并在各大临床研究的基础上不断完善宫颈癌筛查指南。

• 19世纪80年代前：巴氏涂片已用于临床宫颈癌筛查，但具体筛查模式并未界定。
• 1980年到1987年：巴氏涂片的临床应用开始有明确指导：建议对于20岁以上及20岁之前有性生活的女性，每年进行巴氏涂片检测，如果连续两次均为阴性结果，可将筛查间隔延长至3年。
• 1987年筛查再次翻新：建议18岁以上女性每年检测一次巴氏涂片，但筛查间隔可由受检者自由决定。
• 1983年：德国豪森教授发现可致癌的HPV16型病毒，次年从宫颈癌患者中克隆出了HPV16和HPV18，HPV开始进入临床视野。
• 20世纪90年代：灵敏度和特异性更佳的液基薄层细胞学检测开始取代传统的巴氏涂片细胞学，其中典型代表为LCT和TCT检测。
• 1999年：第一个HPV检测试剂被FDA批准进入临床，HPV检测开始登上宫颈癌筛查舞台
• 2002年版宫颈癌筛查指南：增加HPV检测作为鉴别异常细胞学结果（ASCUS-LSIL）风险大小的方法，但是否检测由受检者自由决定
• 2004年-2012年各大指南：建议30岁以上女性进行细胞学与HPV联合检测。
• 2015过渡版指南：HPV可作为25岁以上女性宫颈癌初筛的重要方法，筛查间隔为3年。
  
  

图1  宫颈癌筛查史示意图

指南这么多，你中意哪款？

从19世纪40年代开始宫颈癌筛查已经启动，但各国筛查政策差异很大，少有统一的筛查指导意见。随着对宫颈癌机制研究的不断深入，尤其是近几年，不断有大规模临床验证成果报道，各大妇科肿瘤相关的权威机构开始推出各自的宫颈癌筛查指南。表1是全球10大权威专业机构（ASCCP：美国阴道镜及宫颈病理学会；ASCP：美国临床病理学会；ACS：美国癌症学会；ACOG：美国妇产科学会；SGO：美国妇科肿瘤学会；AMA：美国医学协会；NCCN：国家综合癌症网络；USPSTF：美国预防服务工作组；ACP：美国内科医师学会；WHO：世界卫生组织）近4年间颁布的宫颈癌筛查指南。

宫颈癌筛查指南大集合
组织机构	发布时间	初始筛查年龄	筛查模式		筛查停止时间
ASCCP/ASCP/ACS	2012年	21岁	21-29岁	细胞学，筛查间隔3年	65：须有足够的阴性结果
			30-65岁	1）细胞学与HPV联合筛查，筛查间隔5年 2）细胞学，筛查间隔3年
ACOG-PB131	2012年	21岁	21-29岁	细胞学，筛查间隔3年	65：须有足够的阴性结果
			30-65岁	1）优先选择细胞学与HPV联合筛查 筛查，间隔5年 2）细胞学，筛查间隔3年可作为备选项
NCCN	2012年	21岁	21-29岁	细胞学，筛查间隔3年，增加HPV检测作为ASCUS分流：HPV阳性转诊阴道镜；HPV阴性3年后复查细胞学	65：须有足够的阴性结果   （如果出现高风险症状，需继续筛查）
			30-65岁	1）优先细胞学与HPV联合筛查，筛查间隔5年 2）细胞学，筛查间隔3年可作为备选项 3）不推荐HPV单独筛查
USPSTF	2012年	21岁	21-65岁	1）建议3年一次的细胞学筛查 2）如果30岁以上女性需要延长筛查间隔，可选择5年一次联合筛查 3）反对30岁以下女性进行HPV初筛或者联合检测	65岁   警告：之前筛查史不明确或高危患者需在65岁之后继续筛查
AMA	2014年	21岁	21-29岁	细胞学，筛查间隔3年	65：须有足够的阴性结果
			30-65岁	1）优先:细胞学与HPV联合筛查，筛查间隔5年 2）备选:细胞学，筛查间隔3年
WHO	2014年	30岁	30岁前	注射HPV疫苗和教育为主	49岁或国家规定标准
			30-49岁	至少选择如下任何一种方式筛查: 1)HPV检测，如果阳性进行治疗，阴性则5年后再次筛查 2）对有明显症状的女性进行醋酸白试验 3）细胞学检测 4）若醋酸白或细胞学均为阴性，则3-5年后再次筛查 5）可在HIV感染严重地区进行筛查
ACP	2015年	21岁	21-65岁	3年一次细胞学（21岁开始）或5年一次联合检测（30岁开始）	65：须有足够的阴性结果
ACOG PB624	2015年	未注明	对资源匮乏区域有多种筛查选择： 1）VIA试验，若不正常则进行细胞学检测 2）HPV检测，若阳性则进行冷冻疗法		未注明
SGO/ASCCP   过渡板指南	2015年	21岁	21-25岁	3年一次细胞学	65：须有足够的阴性结果
			25-65岁	1、3年一次HPV检测，检测结果解读如下： 1）HPV16/18阳性转诊阴道镜 2）其他高危HPV阳性，进行细胞学检测，如果ASCUS或以上，转诊阴道镜，如果阴性则一年后复查 2、对于30-65岁女性，还可选择5年一次的联合检测或3年一次的细胞学检测，HPV初筛优先

足够阴性筛查结果：近10年间连续3次的细胞学阴性或2次HPV阴性，且距离最后一次筛查不得超过5年

表1  十大权威机构指南重点详解表

如此多的指南，是不是有点眼花缭乱呢？没关系，我们可以发现大部分指南筛查节点基本分为：什么时候开始筛查？各个年龄段的筛查模式是什么？什么时间可以停止筛查？下文咱们就各指南最关键的几个节点和筛查模式进行讨论，一一探讨其背后存在的研究证据。

什么时候开始筛查？

宫颈癌的普筛应该从什么年龄开始？近年来临床基本形成了共识，目前除了WHO的其他9大机构均认为21岁是最合适的筛查初始年龄，无论是否有过性生活。多数机构尤其是美国预防工作小组（USPSTF）及美国内科意识协会（ACP）认为对20岁及以下女性进行筛查会有过度治疗的风险，如疼痛、焦虑、治疗花费及流产风险。且USPSTF认为21岁以下女性CIN3的发病率仅为0.2%，而细胞学的假阳性率为3.1%，会增加额外的筛查风险。因此，对于21岁以下青少年女性宫颈防护应以教育及疫苗预防为主。支持该论点的主要论据如下：

• SEER研究（1998-2003、2007-2011）：20岁及以下女性宫颈癌发病率非常低，100万女性中仅有1-2位患者，筛查得不偿失。一项美国统计研究（SEER，1970s至今）发现，对20岁以下女性进行筛查并不能减少该年龄段浸润癌的发病率。而21岁以上女性可通过筛查减少60%以上的发病率。
• 20岁以下有过性生活的女性HPV感染率非常高（32.9%），高危为28.3%，但90%以上在2年内均可自然清除。
  
  

21-29岁女性筛查方式与间隔

30岁是宫颈癌筛查的一道风水岭，绝大多数指南30岁前后的筛查模式均有所区别。目前除WHO之外的所有机构针对21-29岁女性的筛查建议为：每3年进行一次的细胞学检测（传统或液基薄层细胞学均可）。2012版ASCCP等机构的统一指南强调21-29岁年龄段人群不应该增加HPV检测，无论是作为初始筛查亦或是联合检测。该年龄段指南建议主要有以下论据支持：

• 该年龄段宫颈癌发病率较低：21-24岁为1.2-1.4/10万；25-29岁为5.1/10万
• 美国一项模型研究：研究对比分析了筛查间隔为1年、2年和3年这3种筛查方式下受检者的宫颈癌发病风险，发现3种筛查方式的发病率差异并不显著（3/1000 VS 4-6/1000 VS 5-8/1000），且死亡率几乎没有什么不同（0.03/1000 vs 0.05/1000 vs 0.05/1000），但每年一度相对3年一次的筛查方式其阴道镜检测数几乎翻了一倍。
• 如果细胞学检测为阴性，2年或3年再次进行检测，其浸润癌的发病风险并无多大差异（OR 1.2， CI 0.65-2.21）；但是如果筛查间隔超过3年，宫颈癌发病风险将大大增加（12.2 VS 1.5/10万，相对风险为1.3）。因此，3年一次的筛查间隔是该年龄段宫颈癌筛查的最佳选择。
  
  
  

30-65岁女性筛查方式与间隔

30岁以后宫颈癌发病率明显升高，约为为24/10万（30-39岁），各大机构对该年龄段女性的筛查建议差异最大。ACS、ASCCP、ASP、ACOG、SGO、NCCN以及AMA等机构推荐30-65岁女性优先选择每5年进行一次细胞学和HPV的联合检测， 3年一度的细胞学检测作为备选项。该建议主要支撑论据来自越来越多的临床实验结果：增加HPV检测可提高筛查的灵敏度，虽然特异性会有所降低，但可大大提高CIN3+的检出率，降低宫颈癌的发病风险。

• 欧洲4大随机控制试验对比分析了联合检测与单独细胞学检测，发现增加了HPV检测后，CIN3+的检测率得到了绝对性的提高，且第二轮筛查时宫颈癌的检出率大大降低。
• ARTISTIC试验：对招募的宫颈癌筛查人群随访3轮（第一轮结束开始后的6年时间内），发现细胞学阴性的累积发病率为1.41%而HPV阴性的累积发病率为0.87%。不仅如此，研究发现5年一次的联合检测相对细胞学筛查可提高宫颈腺癌的检出率，还能有效的监督腺癌的术后治疗情况，证实HPV检测是有大价值的。
• 模型研究：10年的研究期间发现每3年的细胞学筛查和5年一次的联合筛查的终生风险相差不大（0.39% VS 0.61%），但阴道镜及筛查次数却大大增加。
• 欧洲7大研究汇总分析：第一次HPV阴性结果之后的6年间CIN3+的累积发病率非常低，仅为0.27%，而细胞学阴性的累积发病率为0.51%。
• 美国大规模人群宫颈癌筛查随访调查（33万女性）：发现联合筛查双阴性与细胞学单独阴性之后5年的宫颈癌累积发病率分别3.2/10万和7.5/10万。
• 汇总分析：研究超过20万人，进行多种HPV检测实验，与传统细胞学筛查做对比，发现可显著提高原位腺癌的检出率，腺癌检出占比提高至15-25%。
  
  

对此USPSTF似乎有其他观点，建议受检者优先选择3年一次的细胞学检测，除非受试者自己要求延长筛查间隔。USPSTF指南认为两种筛查方案都各有利弊，但联合筛查会增加对结果不统一受检者的随访检测时间，如HPV阳性而细胞学阴性。研究发现11%年龄段为30-34岁和2.6%年龄段为60-65的女性常出现该种情况，此时要求1年后进行重复检测，间接增加了筛查时间和次数。

此外，美国内科医师协会ACP则认为上述两种筛查方案均可适用于30-65岁女性，可由受试者自己决定。

什么时候停止筛查？

什么年龄该停止筛查，这一点大家基本都形成了共识。所有的美国机构都建议，只要有足够的阴性筛查结果，鼓励在65岁时停止筛查。这里足够的阴性筛查结果是指：近10年间连续3次的细胞学阴性或2次HPV阴性，且距离最后一次筛查不得超过5年。但美国权威机构均认为有CIN2+患病史的人群，即使超过65岁，亦需继续常规筛查，直至有20年连续筛查为阴性结果。该建议论据主要来自：

• 一项模型研究：研究将宫颈癌筛查延续至90岁，发现即使增加筛查年限，每1000女性中也仅仅降低1.6的发病率和0.5的死亡率，却增加了127例阴道镜检测，得不偿失。
• 65岁以上女性阴道萎缩加剧，ACOG认为阴道萎缩会增加细胞学检测的假阳性率，Sawaya等人报道110位绝经后细胞学异常的女性，只有1位组织活检异常，阳性预测值仅为0.9%。
  
  

最新研究支持宫颈癌筛查首选HPV检测，HPV筛查地位再上新高

在2012版指南中，并不推荐HPV检测作为宫颈癌初筛方案，因为缺乏长期随访和癌症预防效果的研究数据，对异常检测结果如何进行分类解读也没有明确指示。如果需要对HPV阳性检测结果都一一明确风险和病情，至少会增加4%的阴道镜数目，因此拒绝HPV进入初筛行列。

随着研究的深入，已有研究可以证实相对于细胞学检测，HPV检测的灵敏度更高（95% VS 40-70%），且HPV阴性结果之后的CIN3发病率要低一些，但相对的，HPV检测的特异性要低一些（94% VS 97%）。2015年SGO和ASCCP出台的过渡版宫颈癌筛查指南终于将HPV检测推上了宫颈癌初筛的舞台，建议25-65岁女性首选3年一次的HPV检测，如果高危HPV检测阴性则3年后再次检测，若结果为阳性则按照下述方案分流：

上述过渡板指南建议背后的支撑性研究主要来自欧洲几大大型临床试验和2015年美国ATHENA试验：

• Dillner等人总结了7项欧洲筛查试验随访数据，比较分析细胞学，HPV阴性结果3年间的累积CIN3+发病率，发现细胞学阴性的累积发病率为0.5%而HPV阴性时只有0.11%。
• Katki等人在对北加利福利亚的凯萨医疗机构中超过30万的妇女宫颈癌筛查随访发现HPV阴性时3年间累积CIN3+发病率更低。
• 2015年美国ATHENA试验：在该试验研究中，Wright及其同事对4万名25岁以上女性进行宫颈癌筛查，分别采用两种宫颈癌筛查方法——HPV初筛和细胞学检测。研究发现：1）   10.5%的女性检测HPV阳性，6.4%为细胞学异常；2）阴性结果3年的累积CIN3+发病率中联合检测最低（0.3%），其次为HPV初筛（0.38%），细胞学最高（0.8%）；3）细胞学检测CIN2+的灵敏度最低，而HPV初筛则高达80%，但要求更多的阴道镜检测。联合检测的灵敏度与HPV类似，但检测次数更多；4）25-29岁中HPV的感染率高，采用HPV作为初筛比细胞学检测，CIN3+的检出率大约高出50%。研究发现该年龄段发现的CIN3+患者，一半以上的细胞学检测正常。因此HPV作为宫颈癌初筛方案似乎可以降低CIN3+的发病率；5）HPV作为初筛可提高宫颈腺癌的检出率，而细胞学检测很难检测出宫颈腺癌。                    
  
  

[size=1em]参考文献：

[size=1em]1、Lees B F, Erickson B K, Huh W K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines[J]. American journal of obstetrics and gynecology, 2015.

[size=1em] 2、Davis M, Feldman S. Making Sense of Cervical Cancer Screening Guidelines and Recommendations[J]. Current treatment options in oncology, 2015, 16(12): 1-14.

[size=1em]3、Huh W K, Ault K A, Chelmow D, et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance[J]. Gynecologic oncology, 2015, 136(2): 178-182.

[size=1em] 4、Saslow D, Solomon D, Lawson H W, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2012, 62(3): 147-172.

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来源：透景诊断