糖尿病：过去、现在和未来（二）：胰岛素和糖尿病

临床医师

（先要给上一篇做一个勘误：一份葡萄糖分子虽然理论上可以产生三十八份ATP。但是在细胞内因为能量利用的效率，一般产生的是三十到三十二份ATP。谢谢读者的指出！）

咱们书接上回。

相信大家已经看到了胰岛素系统这套血糖减压阀是如何精妙工作的。也正是这套系统，保证了从苍蝇到人类的万千生灵能够很好的维持自身能量的稳定供应。

那么随之而来的问题就是，这套历经进化亿万年锤炼、看起来天衣无缝的系统，又是怎么和糖尿病这种如此常见的疾病扯上关系的？这传说中的进化。。。它到底靠谱么？

古老的疾病

咱们首先稍微扯扯糖尿病的来历。

虽然人人都说糖尿病是“富贵病”，糖尿病的发病率攀升确实也和工业革命、食品工业的发展和人均收入水平相关，但糖尿病其实是一种非常古老的疾病。人类对糖尿病的文字记载，甚至可以追溯到人类文明的幼年时期。

公元1874年，古埃及学家埃伯斯（Georg Ebers）发现了一本写在纸莎草上的古埃及医书，经考证该书创作于公元前1500年前后。埃伯斯如获至宝，并迅速将其翻译出版。这本书从此便以埃伯斯氏古医书（Ebers Papyrus）之名流传于世。在这本书中记载了一种症状为“多饮多尿”的疾病症状，甚至还记载了利用谷物、水果和甜酒对此进行治疗的过程。据信，这是迄今为止发现的最早的关于糖尿病的文字记载。



埃伯斯氏古医书，现存最早的医学文献之一。全书共110卷，约20米长。书中记载了大量疾病症状（包括癌症、糖尿病和精神疾病）的描述、以及混合了巫术和草药使用的治疗方案。该书现存德国莱比锡大学博物馆。（图片来自英文维基百科）

而差不多在同时期，古印度的医生们也注意到有一些病人的尿液会吸引大量的蚂蚁和苍蝇，而这正是尿液中含糖量高的标志。在古代中国，最迟在两千年前的东汉时期，人们已经开始用“消渴症”来描述糖尿病症状。隋代的《古今录验方》中也记载了“小便至甜”的观察。甚至药王孙思邈甚至在唐代已经第一次提出糖尿病的运动和饮食疗法，建议少吃面食，多运动，这几乎和当下医生们给糖尿病患者的生活建议不谋而合。

而就像我们熟知的大多数重要科学发现一样，古代世界里关于糖尿病最详尽的报道和探究来自于古希腊人。卡帕多细亚的阿莱泰乌斯（Aretaeus of Cappadocia），公元2世纪前后的古希腊医生，在书中如此描述糖尿病人的症状，至今读来如在眼前：

“糖尿病是一种可怕的痛苦疾病…肉身和骨头被不停的融化变成尿液排出。（病人的）生命是短暂的、令人不快的和痛苦的…难以抑制的口渴、大量饮水和排尿、五脏六腑都被烤干了…病人受恶心、烦躁和干渴的折磨…并会在短时间内死去。”

在古代希腊罗马的荣光暗淡之后，先人的智慧被埋藏在中世纪的黑暗中长达千年，直至文艺复兴的到来。阿莱泰乌斯的上述报道在16世纪被重新发现，而现代糖尿病的英文名（diabetes mellitus）也在16世纪被最终确定。顺便说一句，这两个词diabetes和mellitus分别代表“多尿”和“甜”。准确的说，把这个英文名翻译成糖尿病其实有点以偏概全，仅仅凸显了mellitus代表的“糖尿”的含义，却把“多尿”这个含义给弄没了，可谈不上信达雅啊。（也有读者告诉我，糖尿病这个翻译里面，“糖”代表糖尿，“尿”则代表多尿，也是一理，不过我感觉可能性不大。）

两种糖尿病

好了，掰扯了半天历史，主要还是要引出咱们的正题：精密的血糖调节系统，是怎么和上面说的这种多尿、糖尿、痛苦而且要命的疾病扯上关系的呢？

如果一个高压锅出了故障，生生把一个煮饭神器变成了定时炸弹，那么减压系统可能是出了什么毛病呢？

请大家回忆一下我们上文描述的高压锅控制压力的原理：一个稳压阀的自身重量构成的压力监测系统（监测器），一个稳压阀被抬起、气体泻出的压力降低系统（反应器）。可以想象，两个系统哪一个出了故障，可能都会导至锅内压力的异常升高，最终把锅变成炸弹。

相似的，读者们可以想象，我们的血糖减压系统如果出了这两个方面的故障，也会导至血糖的异常增高。

先说这个监测器吧。咱们说过，血糖升高à胰岛素分泌这套系统就是我们身体里天然存在的血糖监测器。如果这套系统出了故障，比如说，如果我们胰腺里的贝塔细胞不知因为什么原因大量死亡，从而极大地扰乱了胰岛素的正常合成与分泌，因此不管血糖如何飙高，胰岛素分泌总是很低甚至没有。那么，就像高压锅的限压阀被换成了压孙悟空的五指山，这套气压/血糖监测系统就失去了灵敏的监测功能了。而随之带来的后果，自然就是高压锅气压、或者血糖的异常升高了。

再说说这个反应器吧。咱们也说过，胰岛素能够打开肌肉和肝脏细胞上的葡萄糖通道，把血液中的葡萄糖大量收入细胞内，并变成糖原储藏起来。如果这套系统出了故障，比如说，如果我们的肌肉和肝脏细胞因为某种原因不再听胰岛素的指挥，不管来多少胰岛素分子喊“芝麻开门”，都拒绝打开GLUT4通道让葡萄糖分子进来，那么就像高压锅的小导管被堵塞，就算稳压阀被抬起也放不出多余的高压蒸汽。而随之而来的后果一模一样：还是气压、或者是血糖的异常升高。

不知道读者们明白了没有，简单来说，减压阀系统上的监测器或者反应器两者缺一不可，哪一个出了问题都会彻底破坏掉减压阀的机能。这就是高压锅变炸弹，哦不，是糖尿病的最根本的发病机理了。事实上，这也就是为读者们熟知的所谓一型糖尿病和二型糖尿病的基本面貌了（当然，实际上糖尿病不仅仅是一二型这么两种，例如还有临床上并不罕见的妊娠糖尿病等等。不过为了讲故事的方便，我们这里只专注介绍这两种最主要的糖尿病类型）。

监测器失灵的糖尿病就是一型糖尿病，这是一种较为小众的糖尿病，据估算可能仅占到所有糖尿病人的5-10%。直到今天人们仍不完全清楚一型糖尿病的发病机理，只是能够确定这种疾病应该是先天遗传因素和后天环境因素共同作用的结果。我们目前所知的是，一型糖尿病应该是一种自身免疫疾病。也就是说，因为某种未知的因素，人体的免疫细胞，那些本应积极攻击外来病原体的身体守卫者，突然开始疯狂攻击专门合成胰岛素的贝塔细胞并将它们一一杀死。读者们可能已经从不少电视剧里看到过一型糖尿病患者的生活（比如《下一站幸福》里的小乐）：必须极端注意饮食和生活方式，每天几次的血糖监测以及胰岛素注射更是必不可少。不知道读者们有没有意识到，电视剧里的一型糖尿病患者往往是儿童，这一点倒是有科学支持的。一型糖尿病往往在患者幼年时期就已经发病，因此一度也被称为“幼年糖尿病”。咱们在后文还会反复提到这种疾病。



一型糖尿病的发病机理。简单来说可以理解成，我们身体里负责分泌胰岛素的贝塔细胞（左图中的蓝色细胞-->右图中的黑色残骸）被我们自身的免疫细胞杀死，导至负责血糖灵敏监测的系统出了问题。（图片来自www.healthcentral.com）

而反应器失灵的糖尿病就是二型糖尿病，占到糖尿病人的绝大多数。这种反应器失灵的症状临床上有时候也可以用“胰岛素抵抗”（insulin resistance）来描述。简单来说，虽然贝塔细胞产生胰岛素的机制总体而言还在运转，但是肌肉和肝脏细胞却失去了对胰岛素的响应。这背后的机制，老实说其实我们到现在了解的也并不清楚，但是这里不妨带领读者们展开一下脑补（啊不，是想象）。我们已经知道，胰岛素升高à糖原合成是一个有许多步骤的过程：胰岛素要找到细胞表面的胰岛素受体蛋白，激活一系列的细胞内化学反应，从而增加和激活细胞表面的葡萄糖“大门”GLUT4，把进入细胞的葡萄糖合成糖原...这里面任何一个步骤的失调都有可能带来胰岛素抵抗：胰岛素受体太少啦？GLUT4大门怎么叫都叫不开？糖原合成受到干扰？等等等等。我们在这里就不过分展开了。值得注意的是，和一型糖尿病不同，二型糖尿病与身体的整体代谢状况有明显的流行病学联系：年龄增加、肥胖、缺乏运动、高血压和高血脂。与之对应，对二型糖尿病的治疗方案也包括了生活方式改变到药物治疗在内的诸多要素。而且在多数非危急情况下，治疗二型糖尿病并不需要注射胰岛素：因为人家是反应器失灵，产生胰岛素的那套监测系统本身还是比较正常的嘛！



二型糖尿病的发病机理。在正常条件下（左图），胰岛素（蓝色颗粒）进入血液后，可以打开肌肉与肝脏细胞上葡萄糖通道GLUT4的大门，使得葡萄糖分子（黄色颗粒）可以迅速进入这些细胞变成糖原。而在二型糖尿病中（右图），胰岛素虽然仍能进入血液，但是却无法激活和打开葡萄糖通道，从而使得大量葡萄糖继续滞留在血管中。（图片来自www.webmd.com）

高血糖的后果

好了，说到现在，相信读者们已经开始理解我们身体里的葡萄糖到底是怎么回事，胰岛素怎么起到稳定血糖的作用，而胰岛素又是怎么和高血糖扯上关联的。接下来的问题是：那么血糖高了又为什么是一件坏事，糖尿病又是怎么导至古希腊医生阿莱泰乌斯描述的那些口渴、多尿、消瘦、在痛苦中死去的症状的呢？

这件事听起来容易理解：但凡是身体里的什么东西，含量太高了超出合理范围了总是不好的嘛。这个理解当然是不错的。但是我相信本文的读者们，应该不会满足于这样形而上的粗暴解释吧。

那作者就试着稍微展开说说。

高血糖导至消瘦和死亡是容易理解的。糖尿病意味着身体失去了存储血液中的葡萄糖分子以备能量不时之需的能力。换句话说，我们从饮食中获取的能量除了极少部分被立刻利用起来维持生存，但是绝大多数都白白浪费掉了。从这个角度类比，糖尿病与慢性营养不良和绝食无异，患者如果不经有效治疗，会在极端营养不良中痛苦死去。

营养不良的一个副作用发作的也许会更快更剧烈：人体在极端缺乏糖类的时候会不得已启动程序，消耗体内的脂肪合成酮体（ketone bodies）为大脑紧急提供能量。而酮体合成会导至血液酸化，导至严重的急性疾病：酮症酸中毒（Diabetic ketoacidosis）。重症糖尿病人往往口气有一股浓重的酸臭味，其原因也正是酸中毒。

实际上，如果没有有效治疗，绝大多数糖尿病人面对的，就是这样的慢性死刑判决。他们的亲朋好友，不得不在绝望和无助中，慢慢看着生命力从他们的身体中抽丝剥茧一般离去，慢慢等待他们的消瘦和死亡。


一型糖尿病患者。年仅11岁的她此时骨瘦如柴，正在静静等候死神的敲门。不过值得庆幸的是，这张照片摄于1922年，就在那一年，胰岛素被发现并迅速被用于治疗糖尿病。照片里的这个孩子最终得救了。（图片来自www.myaadenetwork.org）

而糖尿病带来的多饮多尿和干渴，解释起来要稍微麻烦一点，然而我们的故事后文还要提到这个，因此在这里就先多句嘴。血液中多余的葡萄糖，最终通过尿液排出了体外（这也是“糖尿”的来源）。尿液的产生乃是通过肾脏：血液通过毛细血管缓慢的流经肾脏，将血液中的“多余”物质（例如尿素、金属离子、还有葡萄糖等等）通过过滤产生尿液。在这个过程中，我们的身体会很注意节约用水：产生的尿液中的水分会尽可能的被重新吸收利用，只排出高度浓缩的尿液。但是如果尿液中葡萄糖含量太高，尿液浓缩的功能就大受影响，因此大量宝贵的水分就因此随尿液排出体外。随之而来的后果就是，糖尿病患者如果没有经过有效治疗，就会在不断的大量饮水à大量排尿的干渴循环中痛苦挣扎。

除了这些糖尿病的直接后果之外，如果血糖水平得不到严格控制，高浓度的葡萄糖还会导至更多的附加性后果，也就是所谓糖尿病并发症。比如糖尿病肾病（原因读者们可以从上文自己思考），因为血糖过高引起的眼部并发症甚至失明，因为长期末梢血管流动性变化带来的糖尿病足病等等。这些糖尿病并发症会带来长期的健康威胁和社会医疗成本的增加，值得引起我们的最高警惕和注意。


糖尿病引发的眼底病变。如右图所示，长期血糖过高会导至晶状体内糖含量随之升高，从而诱发晶状体内蛋白质的缓慢变性、聚集和沉积，可能导至视网膜的一系列相关病变。（图片来自www.novartis.com.tw）
好了，看到这里，相信读者们应该可以合上书本（或者更有可能是关上手机），回忆一下我们积累的关于糖尿病的知识了：

葡萄糖是我们身体最重要的能量分子；

胰岛素作为血糖减压阀，对于控制血液中的葡萄糖水平极其重要；

胰岛素系统的功能可以类比高压锅减压阀：血糖升高导至胰岛素分泌就是其中的监测器，而胰岛素分泌最终降低血糖则是其中的反应器；

如果这个减压阀的监测器或是反应器失灵，会导至血糖飙升和糖尿病；

糖尿病除了多饮多尿、消瘦死亡的直接后果，还有一系列很严重的并发症，因此，我们需要高度关注这种疾病的预防、管控和治疗。

可是怎么治呢？

我们掰扯了这么久，从古埃及扯到当下，读者们可能认为，也许糖尿病的治疗也应该其来有自（还记得孙思邈的古医书吧），不需要我们费心伤神了吧？

而事实上，在二十世纪中叶，胰岛素被发现和用于治疗之前，在长达三千多年的历史上，人类对糖尿病始终束手无策。人类和糖尿病纠葛千年的历史，在绝大多数篇章里，血泪斑斑的写满了人类的痛苦、绝望和失败。

就让我们从胰岛素开始，讲讲在过去的几十年里，人类的英雄们是怎么样把一个几乎等同于死刑判决的疾病，变成如今可以有效管控的慢性疾病的吧。


来源：以负墒为生