糖尿病：过去、现在和未来（一）：从血糖和胰岛素说起

临床医师

这个新的系列里，咱们说说糖尿病的故事。

本文的读者们大概都对糖尿病这个名词不陌生。说得惊悚一点，在你看这篇文章的时候稍稍停顿一下，数上七八个你熟悉的亲朋好友的名字，那么按照概率，这七八个人当中可能就会有一位糖尿病患者。因为据中国2013年的官方数据，中国18岁以上成年人的糖尿病发病率已经高达11.6%，绝对患者数已经突破亿人。

糖尿病的流行趋势绝非中国独有。按照国际糖尿病联盟的估算，2013年全球糖尿病患者已经接近4亿人，2014年有接近500万人死于糖尿病及其并发症。而按照它的估算，糖尿病发病率还在持续的快速增长，至2030年全球发病率甚至可能翻倍。甚至有人开玩笑说，除了流行感冒，糖尿病乃是人类社会第二常见的疾病！这话虽然说得有些哗众取宠，但是却并非完全是危言耸听。要知道，让许多人谈虎色变、每到秋冬季节都心怀惴惴的流行性感冒，每年全球感染率约为5-10%（成人），每年肆虐会产生300-500万例严重病例、带走约25-50万人的生命。单纯比较发病率的话，糖尿病可说是当之无愧的疾病之王；加上死亡率的话，在糖尿病面前流行感冒只能算小巫见大巫了！

世界糖尿病联盟对2025年全球糖尿病发病率的估算。从图可见，美欧发达国家均将逼近10%左右的发病率水平，少数国家甚至达到20%左右的超高发病率。当然，要说一句的是糖尿病预测的统计口径各方存在挺大的差异。（图片来自www.idf.org 根据2006年数据估算）

也正因为糖尿病是如此常见和凶险，读者们应该对这种疾病或多或少有些了解。笔者在开始写这篇系列故事之前，咨询了下周围的亲朋好友，发现大家在提到糖尿病时，也都大概知道这种疾病和血糖水平相关，少数人也能提到胰岛素的作用，不过说起为什么过高的血糖水平有害，胰岛素到底又是干什么的，许多朋友还是并不了然。在故事的开头，还是让笔者花一点笔墨，给读者们稍微展开说说血糖、胰岛素和糖尿病之间的联系吧。

葡萄糖：太古而来的能量分子

大家的理解没错，糖尿病确实是一个和血糖，也就是血液中的葡萄糖水平密切相关的疾病。而葡萄糖可不是一个简单的分子，它刷出来的存在感远远超越我们正在讨论的糖尿病范畴。

葡萄糖是一个由六个碳原子为骨架构成的碳水化合物分子，它可能是整个地球生物圈里，被利用和储藏的最广泛的碳水化合物了。甚至有理论认为，在生命尚未出现的、数十亿年前的太古宙海洋中，已经有金属离子在催化着葡萄糖分子的分解，从而构成了生命元初的化学约束力。在今天的地球上，仍有巨量的细菌和几十亿年前一样，把葡萄糖当成最主要的能量“载体”。当需要能量维持其生存和新陈代谢时，细菌将每一个葡萄糖分子通过由十步严格控制的蛋白质催化反应产生两个能量分子—三磷酸腺苷（ATP）；而细菌同时也会利用太阳能和各种环境中的化学能，源源不断的合成葡萄糖分子储备起来以备不时之需。读者们可以看到，这套储存-分解葡萄糖系统的核心在于，环境中起伏不定甚至稍纵即逝的能量、例如寒冷冬天里的一瞥明媚阳光、被有效的以葡萄糖分子的形式物化和固定下来，极大地延长了能量稳定供应的周期，为有机生命在险恶多变的自然环境中生存下来提供了有力的保障。

葡萄糖(glucose)的分子结构。化学分子式C6H12O6，分子量180.16，密度1.54克每立方厘米，熔点146摄氏度，高度可溶于水，是地球有机生命共同的能量之源。值得注意的是，葡萄糖分子具有旋光异构性，自然界广泛存在的乃是其右旋异构体（D-glucose）。葡萄糖的上帝是个右撇子（与此相反的是，另一种生命重要分子—氨基酸—的上帝估计是个左撇子）。（图片来自英文维基百科。）

可能也正因为如此，葡萄糖分子作为能量载体的功能，历经亿万年进化，在所有的地球有机生命中都保留了下来。不仅如此，比细菌更复杂的生物，像动物和植物，对葡萄糖分子的利用更是花样翻新。一方面，高等生物通过更复杂的化学反应，最多能从一份葡萄糖分子中攫取多达三十八份ATP分子，这使得葡萄糖分子作为能量载体的效率大大提高了。而另一方面，在这些复杂生物中，单体葡萄糖分子更是被进一步合成为更加稳定的大分子物质（例如淀粉和糖原），在特定的细胞里存储起来，为生物体提供更长久、更稳定的能量储存。举例来说，一个成年人体内的骨骼肌和肝脏里，存储了多达500克的糖原分子随时为身体供能；而不少植物更是在特化的根、茎、和种子里大量的储备淀粉，在满足自身存活需要的时候更是（无可奈何的）为人类提供了各种可口的美食（从烤土豆、绿豆汤到扬州炒饭。。）。

土豆的传奇。起源于南美洲，这种特别的茄科植物为了高效储存能量，发育出特异膨大的地下变态茎，其内容物主要便是葡萄糖分子所形成的土豆淀粉（每百克湿重中淀粉含量可达惊人的十五克）。这种被后人命名为土豆的地下能量仓库保证了这种植物在南美安第斯山的高寒气候中健康成长。而在约7000-10000年前，先民们慧眼独具的挑中了这种植物开始培育和栽种。到今天，土豆已经成为全球第四大粮食作物，养活了大量人口和难以计数的牲畜。对于很多中国读者来说，土豆的精神意义非凡。

细菌对能量的需求，理解起来并不那么复杂：自己这么小一个细胞，缺能量了就分解葡萄糖、不缺能量了就储备葡萄糖呗。但是我们的身体差不多由上百万亿个细胞构成，这些细胞的大小、形状、位置、和能量需求多种多样极端复杂，而葡萄糖分子却又主要储备在肌肉和肝脏这两块相对集中和独立的器官里。那么一个麻烦的问题就来了：我们身体里的细胞那么多，不同的细胞对能量的需求又总是在变动当中。我们的身体又是如何判断什么时候缺乏能量；又是怎么通知肝脏和肌肉，并从中提取葡萄糖分子以供身体需要呢？

胰岛素：血糖减压阀

我们聪明的身体的应对思路是这样的：他强由他强，清风拂山岗，他横由他横，明月照大江。

想要设计开发出（或者说，由进化发展出）一套信号采集系统，实时监测身体上百万亿细胞的能量需求，然后迅速的产生一对一的反应是不现实的，这套系统即便是能开发出来，可能需要用上的细胞数量不会少于需要被监测的对象，这种叠床架屋的思路不是进化所擅长的。

我们身体的对策是，不需要专门照看每个细胞，只要设计一套血糖稳压系统，能够保证血液循环中的葡萄糖水平衡定即可。在这套系统的操纵下，身体所有的细胞，都可以稳定的从血液中汲取能量来源。如果所需能量很多，血糖稳压系统可以为血液注入更多葡萄糖以满足供应；如果细胞恰好不需要那么多能量，那么这套血糖稳压系统也可以及时停止将更多的葡萄糖输入血液中，防止血液中积累不必要的高浓度糖分子。

形象一点说，这套系统的工作原理其实类似于我们用来熬粥的高压锅上的限压阀，它可以将锅内的气压维持在恒定范围内：气压过高，高压蒸汽可以通过限压阀排出，气压过低，那么限压阀起到封闭作用、从而继续在锅内积蓄气压。

高压锅限压阀的简单工作原理。气体可以从气孔2流出，直接接触限压阀。当气压未达到限定值时，蒸汽不足以顶起限压阀，气道封闭，压力继续升高。当气压达到限定值时，高压蒸汽顶起限压阀，气体外泄，降低锅内压力。（图片来自res.tongyi.com）

我们身体里的这套血糖稳压系统，主要就是两个蛋白质分子的作用：胰岛素（insulin）和胰高血糖素（glucagon）。

两个分子的功能恰好相反。胰岛素的功能是血糖“减压”：当血液中葡萄糖水平过高时，胰腺上的胰岛素合成细胞——贝塔细胞(beta cell)——启动分泌程序，将富含胰岛素蛋白的囊泡释放入血液。胰岛素能够激活那些储存糖原的细胞，也就是肌肉和肝脏细胞，将血液中的葡萄糖分子大量“吸收”进去、合成糖原、并储存起来。这等于是机体在能量富余状态下的储备措施。反过来，胰高血糖素的功能则是血糖“升压”：当血糖水平过低时，胰腺上的阿尔法细胞（alpha cell）分泌胰高血糖素。它可以反胰岛素之道而行之，将肌肉和肝脏细胞中的糖原转化为葡萄糖并注入血液，为身体提供更多的能量供给。

贝塔细胞（绿色）和阿尔法细胞（红色）的荧光显微照片。我们在后文中还会反复提及这两团功能极其重要的细胞。读者们可能已经注意到，负责血糖“减压”和“升压”的细胞位置上非常靠近，这一点很重要，我们已经知道，两组功能相反的细胞之间也有直接的相互作用，以保证血糖水平的精确调控。（图片来自www.diabetesresearch.org）

当然，这套血糖稳压系统比我们说的要复杂的多。事实上，身体并不必要、也是没有能力把血糖水平始终维持在一个刻板的水平上。要知道人体的能量主要来自食物，而我们并非二十四小时一刻不停地、速度恒定的吃一种质地均匀的颗粒状食物。我们一般而言一天就吃三顿饭，饭与饭之间间隔时间短则几个钟头长的话就没谱（依我们工作或者玩网游的状态而定），每顿饭的食物总是要为我们提供几个小时的能量。因此可以想象，每顿饭之前、我们感到饥饿的时候血糖水平会处在一个相对低谷，而饱餐一顿之后血糖会有一个急剧飙高的尖峰时刻。举例来说，按照美国糖尿病协会的建议，空腹血糖的正常水平约在5.5 毫摩尔每升（约100毫克每100毫升）附近，而餐前/餐后的血糖合理水平则差不多在5-7.2和10左右。

一天当中正常的血糖波动曲线。我们可以看到，如红色实线所示，血糖水平在三顿饭前后会有急剧的波动，上升幅度可以到达100%。与之密切相关的是血液中胰岛素水平（蓝色实线）的波动：可以看到，胰岛素几乎随着血糖上升应声而起，肩负着将血糖水平迅速调整回本底水平的艰巨使命。值得注意的是，如果食物中淀粉含量低而糖类含量高（红色虚线），那么血糖波动水平还会更加剧烈和危险，这也是为什么高糖食物（例如软饮料）不利于健康、特别不适合糖尿病人食用的原因之一。（图片来自英文维基百科）

而正因为此，除了维持血糖在一般状态下的稳定水平之外，胰岛素还肩负着在餐后的血糖尖峰时刻力挽狂澜、维持血糖水平不要高得太太离谱的艰巨使命。与此同时，我们人类作为杂食、甚至还偏好肉食的动物，食物中除了碳水化合物之外还有颇多蛋白质和脂肪等能量分子，这些能量分子的代谢又和葡萄糖之间有复杂和微妙的联系。但是总而言之，我们身体这套血糖稳压系统，特别是胰岛素这个血糖减压阀，其意义是无论如何强调都不为过的。

减压阀的工作原理

区区一个限压阀，工作起来也没有想象的那么简单。

还是拿高压锅的限压阀为例来说明问题吧。我们知道，高压锅限压阀的减压效果本质上是两个功能的结合：首先，阀门要有能力判断锅内气压水平是否已经超过允许值；其次，在气压水平超过允许值之后应该有相应的减压机制。这两个功能实现起来倒是也相当简便：锅内的空气通过一根很细的管子通往锅外，而限压阀压在管子出口处封闭空气的流出。只有当锅内气体压力过大时才会顶起限压阀排出气体。限压阀的重量设定是经过了精密的计算，以保证只有锅内气体的压力超过一个预先设置的允许范围时，才会导至限压阀被顶起。

因此，这套简单的机械构造具备了任何自动减压系统都必须具备的两个要素：限压阀的重量起到了实时监测压力的功能；而限压阀被顶起则起到了迅速减小压力的功能。

以小见大，我们身体中的胰岛素系统，虽然要比区区一个高压锅复杂和精密许多许多倍，其基本的工作原理还是类似的。

首先，我们需要一个血糖实时监测系统，告诉我们的身体血液里的葡萄糖水平究竟怎么样了。然后我们还需要一个快速反应系统，在血糖水平太高的时候，起到迅速降低血糖的作用。

先说这个血糖实时监测系统吧。这套系统简单来说，就是靠调节胰岛素的分泌来实现的。当血糖水平太高时，葡萄糖分子能够透过一个名为GLUT2的葡萄糖转运蛋白跨过细胞膜进入贝塔细胞内，并迅速用于产生ATP能量分子，进而引发一系列的化学反应，最终导至胰岛素的大量释放。这套高血糖à胰岛素分泌的系统恰似高压锅压在排气管道上的限压阀铁块，可以非常灵敏的监测到血糖水平的异常升高。

之后呢，血糖快速降低的机制随之被启动。血液中的胰岛素分子会随着血液循环扩散到全身各个地方，当它们接近那些负责存储葡萄糖的肌肉和肝脏细胞时，会识别出这些细胞表面的胰岛素受体蛋白，从而激活这些细胞内一系列的化学反应。一个重要的结果就是，这些细胞通过另一个葡萄糖转运蛋白GLUT4为葡萄糖进入大开方便之门，将血液中的大量葡萄糖纳入其中并转换成糖原存储起来，从而很快降低了血液中葡萄糖的水平。读者们可以看到，这套胰岛素分泌à糖原合成的系统正恰似高压锅的排气系统，可以非常高效的降低过高的血糖水平。

那么这套看起来如此精密、万无一失的调节系统，又是怎么和糖尿病这种如感冒一样常见的疾病扯上关系的？

来源： 以负墒为生