【独家】Diana：从实验员到项目经理：（10）洁净区环境监测

diana_zhang · 发表于 2015-9-8 14:07

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本帖最后由 diana_zhang 于 2015-9-9 16:14 编辑

从实验员到项目经理：（10）洁净区环境监测

《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂附录》（2015年第03号）将于2015年10月1日开始正式实施了，算算距离实施的日子是越来越近了，对于103号公告的内容与07版细则之间发生了那些具体的变化，我在法规解读中已经和各位分享了些看法。那么我们今天专门就洁净区环境监测这个话题来说些我的一点小小的心得。

其实，洁净区的环境监测本不是什么新鲜事情，在07版细则中已经有了洁净区，或者在07年之前IVD中部分产品按药品进行管理的时候，洁净区的概念就已经在IVD生产企业中扎根落户了。洁净区的环境监测分为验收监测和日常监测。

一、洁净区的验收监测

洁净区的验收监测：顾名思义就是为了验收洁净区而进行的监测，通常是在洁净区建设或改造完成后投入使用前进行的一项工作。通常这样的验收工作除了施工方需要进行自检外，还需要项目业主单位自行检测，或者是由项目的业主单位委托有资质的单位进行检测。只有这些检测项目达到了相关的标准要求及设计要求，方可认为洁净区达到设计规范。

验收监测项目包括了：洁净区的尘埃粒子数、沉降菌、浮游菌、压差、换气次数、风速、新风量、照度、噪音、温度、相对湿度等项目，其中部分项目与日常监测项目相同。

洁净区验收参照的标准如下：

GB50073-2013 洁净厂房设计规范

GB50346-2011 生物安全实验室建设技术规范

GB50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范

GB50591-2010 洁净室施工及验收规范

GB/T16292-2010 医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法

GB/T16293-2010 医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法

GB/T16294-2010 医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法

上述这些标准通过百度都可以找到免费下载的链接，请自行检索。

二、洁净区的日常监测

在洁净区验收合格后，正常运转的过程中，为了证明洁净区的日常运转符合相关的规范要求，需要对洁净区进行日常监测，这样的监测工作由企业的质量管理部门定期进行。洁净区的日常监测项目包括了：洁净区的尘埃粒子数、沉降菌、浮游菌、压差、温度、相对湿度等项目。

洁净区日常监测参照的标准如下（对体外诊断试剂类产品）：

2015年10月1日前：体外诊断试剂生产实施细则（试行）

2015年10月1日起：《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂附录》（2015年第03号）

三、日常监测的各项指标及监测方法

本文在日常监测的各项指标中将依据《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂附录》（2015年第03号）的要求进行介绍。

1、温度及湿度

《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂附录》（2015年第03号）中规定：

2.2.11洁净室（区）的温度和相对湿度应当与产品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应当控制在18～28℃，相对湿度控制在45%～65%。

那么按照一般生产品种对洁净区的温度和湿度没有特殊要求时，洁净区的温湿度控制必须符合上述规定中的指标要求。监测的仪器应是计量合格的且在有效期内的温湿度计。

这里特别提醒：如果工作现场使用湿球式温湿度计的，应该注意湿球中的水是否足够以及连接部分的纱布上的水是否饱满。如果水不足应加水，如果纱布上的水不饱满则应更换纱布。

对于有特殊要求的品种例如产品的部分用于干燥的房间，其日常监控还应该包括其干燥设备运行过程中所达到的工艺湿度是否符合要求并记录。

2、压差

压力梯度是洁净区清洁新风的送风量的一个体现性指标。《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂附录》（2015年第03号）中规定：

2.2.3应当根据体外诊断试剂的生产过程控制，确定在相应级别的洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应当大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应当有指示压差的装置。相同级别洁净室间的压差梯度应当合理。

静压差监测使用微压差计，且保证其在计量有效期内。微压差计应安装在有压力差的两个相邻房间的连接处，且保证其静置。

由于微压差计的监测精度的要求，对于静压差小于5帕通常其监测数据的准确性会降低，所以要求相邻两个监测房间的静压差至少要保持在5帕以便于日常监测。

以从一般区域进入到十万级洁净区为例，我们来看一下静压差的设立（如表1所示）：

表1 十万级洁净区的静压差设置

相邻两个房间名称	静压差要求
更鞋间与一般区域走廊	无压差要求
脱外衣间与更鞋间	＞10帕
缓冲间与脱外衣间	＞5帕
穿洁净服间与缓冲间	＞5帕
缓冲间与穿洁净服间	＞5帕
万级区域洁净走廊与缓冲间	＞5帕

对于同一个洁净区域内，为了保证主要功能间的清洁，内部需要进行设立静压差。一般设立方法是：以洁净走廊为标准界限，相对于洁净走廊而言其辅助功能间如洗衣间（如果门开向洁净走廊）、器具清洁间、结局清洁间的静压差应低于洁净走廊至少5帕。而主要的生产功能间如万级的分装间、十万级的称量间、十万级的配液间、十万级的分装间静压差应高于与其相邻的洁净走廊至少5帕。

静压差的监控应是在洁净区空调系统开启运行至少30分钟以后，且各功能间内的设备均未开启运行的情况下进行。

3、尘埃粒子

尘埃粒子是反映洁净区内微小尘粒的一个清洁性指标。其指标要求如下表2所示：

表2 洁净室（区）空气洁净度级别

洁净度级别	尘粒最大允许数／m3		微生物最大允许数
洁净度级别	≥0.5μm	≥5μm	浮游菌／m3	沉降菌／皿
100级	3,500	0	5	l
10,000级	350,000	2,000	100	3
100,000级	3,500,000	20,000	500	10

尘埃粒子监测通常使用计量且在有效期内的尘埃粒子计数器进行。测试的方法依据《GB/T 16292-2010 医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》标准规定的方法进行。

4、沉降菌和浮游菌

沉降菌是指通过自然沉降降落在物体表明或地面的灰尘中携带的细菌。浮游菌是指在空气中漂浮的尘埃所携带的细菌。

从理论上来说，自然沉降是一个最终的过程，如果在一个密闭的无风的静止环境中经过无限长的时间最终灰尘都会沉降到地面或物体表明。但这是一个假设的理论状态，在现实情况下是不可能发生的情况。所以，对于需要进行微生物总量控制的洁净区来说，只有同时进行沉降菌和浮游菌的监测才更有意义。沉降菌和浮游菌的监测依据如下标准：

GB/T16293-2010 医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法

GB/T16294-2010 医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法

对于沉降菌的监测大家应该是非常熟悉了，就无需多说。这里需要注意的是进行微生物培养的培养基需要做培养基适用性验证，这个培养基适用性验证无论培养基是按照文献或药典规定的处方自配还是商品化的干粉培养基以及培养基预制平板，都需要进行。

浮游菌监测需要通过浮游菌采样器来实现。现行的浮游菌采样方法，绝大部分是基于Anderson（安德森）撞击法原理，可分为狭缝式采样器、离心式采样器、**式采样器。

狭缝式采样器由内部风机将气流吸入，通过采样器的狭缝式平板，将采样的空气喷射并撞击到缓慢旋转的平板培养基表面上，附着的活微生物经培养后形成菌落。

离心式采样器由于内部风机高速旋转，气流从采样器前部吸入后从后部留出，在离心力的作用下，空气中的活微生物粒子有足够的时间撞击到专用的固定培养基条上，附着的活微生物经培养后形成菌落。

**式采样器是气流通过一个金属盖被吸入，盖子上是密封的经过机加工的特制小孔，通过风机将收集到的细小的空气流直接撞击到平板培养基表面上，附着的活微生物粒子经培养后形成菌落。

适用于浮游菌的培养基同样需要进行培养基适用性验证。

5、日常监测的频次和周期

对于洁净区的日常监测的频次在103号公告中并没有提出具体的时间，法规的规定是根据洁净区消毒和清洁验证所确定的周期进行监测。一般做法是我们会在洁净区消毒和清洁验证过程中设立各项监测指标的警戒限度和纠偏限度。

一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限度。而加上3倍的标准差作为纠偏限度。典型的是在环境控制区域（洁净区），污染并不属于正态分布。环境监测数据可进行评估，以确定合适的方法来设定限度值。对新厂房而言，可根据既往的经验并进行一段时间的环境监测，根据监测数据来评价事先确定的警戒限度是否合适，并作出相应的调整。

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