隐形人Luminex -2014实现高度自动化的实时荧光定量PCR系统

梅阿查

       一年前，“毒黄瓜”事件让欧洲一时陷入从未有过的恐慌。未知的污染源、无法迅速识别的病原体，一度阻挡了疫情的及时治疗和控制。

　　一周内，德国科隆医院，科隆市最大的市级联网医院集团，成功发现xTAG GPP能够准确地在患者样本中检测到该爆发的病原体后，共同迅速实施了该新的诊断试剂。

　　由于xTAG的GPP可同时迅速识别95％的急性肠胃炎的病原体，受感染患者的可被快速查明并进行对应的适当地管理，使紧急事件下的医疗资源配置更加高效和合理。

　　“在上个月，xTAG GPP被批准上市前，还没有任何一种方法，使我们能够全面、快速地检测一系列病原体感染导致的胃肠炎。”科隆城市医院暨卫生和病理学研究院的Frauke Mattner博士说，“xTAG GPP不仅能检测几种不同类型的大肠杆菌，而且也能检测STX-2基因的存在，该基因是引起更严重症状的产志贺毒素大肠埃希菌（STEC）的一个关键标志物。GPP可以快速查明感染此次爆发性菌株的患者。这项创新技术是一个重要的进步，也是此次危机管理中一个非常宝贵的工具。”

　　在这场破坏性事件中，xTAG平台及其GPP试剂盒研发公司Luminex是第一次受到大规模关注。然而，这家公司利用开放式研发模式，隐匿在全球大大小小的生命科学公司背后，已经为临床科研、药物研发、临床诊断等领域的创新提供了17年技术支持。

　　姚见儿的故事

　　2001年某天，姚见儿在飞往西雅图的航班上温习着自己的演讲要点，略微紧张又有些兴奋。短短2年时间，他拿着上海市政府生物芯片技术专项资金划拨给他的经费，在生物芯片领域把骨髓分析（白细胞共同抗原分析）的课题研究做的小有声色。在受邀参加的全球行业大会上，姚见儿要讲讲他们的技术研究内容。

　　真正值得姚见儿兴奋的，不是有机会站在全球同行面前高谈阔论，而是会后讨论时得到的重要信息，这个信息正是姚见儿和Luminex结缘的开始。演讲结束后，很多同行上前和他讨论技术问题。有人问他：“你有没有见过一种微球作为编码，可以把不同颜色的微球同时做上百个指标的技术？”尽管没人把公司名、技术原理讲清楚，但他依照自己的行业知识积累，已经明显感觉到，这个技术比他正在做的固态芯片先进。

　　查文献、托朋友打听，姚见儿得知拥有这项技术的是美国上市公司Luminex。隐匿在大公司背后的Luminex，规模、知名度都不大，起码美国的那些同行们并没能清楚的说出它的名字。

　　Luminex的创始人，一群研究流式细胞仪的科学家，在一次检测中创造性的改良了传统技术，实现了一次检测能分辨多个不同荧光标记微球的功能，形成了Luminex最早的核心技术xMAP（multi-analyte profiling），并于1995年在美国德克萨斯州的奥斯汀成立了Luminex公司。简单说，就是把许多不同浓度编码的微球颗粒，以及微量标本（血、或其它体液、组织）放在悬液里杂交，可以同时检测上百个生理病理指标，并且反应时间从过去的几个小时缩短到十几分钟。

　　为了把这项技术推广到更多的领域，公司的科学家们决定建立一个这样的世界：在xMAP技术基础上构建开放式结构平台，把开发新应用的机会交给合作伙伴，而不是靠自己一个个领域去开拓。在他们看来，他们只是专注在生物、物理领域，还有更多并不擅长的事情应该让专业的人来做。而这项技术的伟大之处还在于，几乎可应用于任何具有约束力的反应珠的表面，因此潜在应用是无限的，也正是这样的特性才能支撑Luminex发展模式。

　　很快，这个决策得到Bio-Rad等大企业的响应，使Luminex的推广进展非常顺利。开放式结构平台、全球化合作伙伴，姚见儿才有机会在2002年，为公司添置到Luminex设备，并开始研究这项新技术。

　　通过深入研究，姚见儿更加坚定地放弃固态芯片的技术开发，在2003年创立自己的新公司——上海透景生命科技有限公司，围绕Luminex技术平台开发诊断试剂。

　　生物产业一般采用直销的经营模式，由提供仪器的公司开发和销售自己的硬件及与其配套的软件、试剂。但这种经营模式会限制用户寻找最佳的解决方案，并使促进产品改进的竞争受到抑制。Luminex采用合作的商业模式，与战略合作伙伴公开分享技术资源，使他们能够开发自己的市场，促进xMAP技术的推广应用。这种开放式结构平台与经营模式的结合，为Luminex、合作伙伴及直接用户创造了更多的机会。

　　这在很大程度上满足了下游企业对新技术的排他需求，并在投入了专利费、设备耗材费用、接受有限开发权之后，与Luminex形成紧密联系，在此之前，还没有哪一个企业仅靠一项创新技术，就能维持住这么多大大小小的公司。这种经营模式的设定，也使这项技术拓展到更多领域的时间大大缩短。

　　但对于透景这样的小公司来说，伴随着巨大发展机会的，也还有很多顾虑。

　　2005年，Luminex在美国召开了全球技术大会，姚见儿代表透景去参会。这是他第一次见到Luminex的高层，而Luminex也是第一次知道，在中国还有一家公司的业务模式是完全围绕他们所展开的。

　　回国之后，姚见儿收到了对方发来的合作许可协议的文本。拿到文本，姚见儿呆住了。“我请律师分析过Luminex的知识产权结构，当时它在中国没有任何产品，按中国市场的状况，感觉它应该是一种公共技术。以为购买设备耗材就可以了，没想到首先还得交一次技术许可费。还有一个很怪的要求，每许可你做一件事情，都要先交钱，大约都是要价150万美金上下，当时公司总和也就1000万人民币不到。这种要求是谈十年都谈不下来的。”

　　合作谈判断断续续进行了4年，直到2009年6月，Luminex高层来了上海，持续进行了3天闭门会议，双方才签订了长达50多页的合同。“第一天12小时，第二天18小时，第三天才签，第一次做拉锯式谈判，也是第一次签这么厚的合同。不过，最终绝大多数还是Luminex妥协同意了透景的意见，比如在技术专利保护、开发专利使用权等方面，我也做了让步，相信这对透景更长远的发展是有益的。”

　　Luminex和上海透景的合作协议签了五年，专注肿瘤标记物、HPV两个领域的研发。在此之前，透景的其他业务多数属于科研任务，与Luminex相关的业务都停滞不前。而到现在，透景Luminex的业务已经翻了很多翻，仪器、试剂比公司刚起步时年增加一倍左右，占到公司业务的50%。

　　“仅仅3年，包括日本在内整个亚洲和中东地区，透景所完成的销售量应该是最大的，今年在设备销售上达到60~70台，就单独合作公司来说，是成长最快的伙伴。”Luminex的开放模式，无疑为姚见儿和他的透景打开了一条寻求更快发展的捷径，同时，也为Luminex正式进入中国打下基础。

　　积聚软实力

　　2006年之前的Luminex，发展路线一直是：自己不生产产品，只卖技术，把市场开发交给合作伙伴。全球众多知名厂商加盟了Luminex 液芯技术联盟，拥有60多个来自生命科学研究、临床诊断，以及药物研发等领域的市场合作伙伴，如Bio-Rad的Bio-plex仪器，Qiagen的Liquichip仪器，Millipore的Milliplex仪器等。全球已有包括跨医院、政府科研机构和血液中心在内的6500余家客户，2008年的年收益达到10.44亿美元。

　　但面对自身发展的轨迹，依赖在如此多的大公司，以及看不见的终端客户上，Luminex也开始有了危机感。

　　2006年对加拿大公司TM Bioscience的收购，使局面开始发生转变。花了四千美金买来这家公司，目的在于它拥有FDA批准的CF（可导致寿命缩短的遗传性疾病）诊断试剂。2008年前后，又得到了呼吸道感染诊断的FDA批文。

　　这预示着Luminex在经营模式上的一个转变，不仅卖技术还要卖产品，它再也不是一家很单纯的技术提供商。“从那一年开始，公司围绕进入诊断市场做出了很多调整。以前一直说我们是仪器和平台技术提供商，以后要加上我们还是一家诊断服务提供商，这样才能保证公司平衡稳定的增长，每年才能有更多研发投入在创新技术更新上。”Luminex上海有限公司事业经理谢智说。

　　为了提升竞争力，Luminex开始寻求更多的技术升级和创新，但由于无法接触到最终用户市场，很难真正认识到他们对设备和技术的新需求。“他们都是通过我们的合作伙伴接触到产品和技术，但合作伙伴所进入的领域也是单一和有限的，所以这些终端用户并不了解其实还有很多空白领域可以尝试。我们真正接触到他们，才让他们了解到其实Luminex是一个平台型技术，可以做A也可以做B更可以试着做C。这样也有利于提高产品的使用率。” 谢智在这两年拜访客户的过程中，深刻体会到如果不知道最终用户的需求，永远不知道研发的重点是什么。

　　也正是在2006年之后，Luminex逐渐进入了几个领域，开始了解到客户对于自动化设备的需求非常强烈。于是，继2011年6月以3400万美元收购分子试剂和检测公司EraGen Biosciences之后,2012年7月9日，Luminex正式宣布以5000万美元现金收购分子诊断公司GenturaDx,并打算将EraGen Biosciences的MultiCode-RTx试剂与GenturaDx的仪器进行整合,以实现高度自动化的实时荧光定量PCR系统。

　　这个系统的优势在于：它的专利盒式（cartridge）设计实现了自动的样品提取、扩增和检测，同时减少手动操作时间及样品处理步骤。易于操作，提供随机存取、批处理两种选择形式，满足客户最多同时检测12个患者样品。Luminex预计2014年初推出在该平台上运行的多种商业化试剂。

　　“通过扩展仪器种类，将我们的MultiCode-RTx试剂与GenturaDx的仪器进行整合，加快了我们的技术与样品处理一体化的开发，最终实现了解决方案的再一次创新。”Luminex的总裁兼CEO Patrick Balthrop表示。

　　以前的Luminex非常欢迎所有人在技术平台上开发产品，现在他们为了保护自己的试剂市场，选择性给出开发领域。这让Luminex的合作伙伴感到有压力，“不能进入Luminex自己的试剂市场，还担心自己已进入的领域将来被收回。”姚见儿补充说：“一直会觉得受到限制，现在只有两个类型试剂，肿瘤标志物和HPV DNA分型。但不可否认，Luminex在全球有它的号召力，我们在中国做推广，开发中国市场合适的领域，也形成了很大的竞争优势。在中国，跨国公司战线很长、物流不便、团队成本高，国内公司反而有一定优势。”

　　为了维护公司更加稳定的增长曲线，Luminex希望在传染病领域诊断、新生儿疾病筛选、生物反恐几大领域有自己的产品，不再开放给合作伙伴。但谢智认为，Luminex技术可以应用的范围太广泛了，仍然有很大空间可以给合作伙伴去发挥，而公司赖以生存的开放模式并没有走到尽头，它还会持续下去。比如在个体化医疗领域，今年广州益善公司就成为Luminex新的合作伙伴。

　　除了拥有自己的产品线，保持增长规模必然也要依赖更广阔的新兴市场。与欧美成熟市场相比，中国对新技术的需求更加旺盛，不仅是亚洲第二大临床实验室产品市场，也是全球增长最快的市场之一，临床实验室设备及试剂的年销售增长率达15%～20%。为了更贴近市场，2009年6月，Luminex在上海成立分公司，是其全球包括美国、加拿大、澳大利亚在内的第四个分支，并成为Luminex公司在大中华地区经营的核心，对公司在大中华地区的客户及合作伙伴提供服务和支持。

　　“目前，总部对中国地区的支持政策和其他分支机构一样。美国和欧洲得到的支持相对来说是比较多的，但去年开始，中国投入是大幅增加的。市场前景和机会很看好。刚成立的时候只有6个人，到2011年到现在增加到12人，明年还要增长到15个人。目前在SFDA还没有批文，2014年可能会拿到，到时我们对中国市场的开发与投入也会进入新阶段。”谢智说。