1型糖尿病肾病评估：是时候让微量白蛋白尿退出了

检验医师

美国糖尿病学会年会（ADA2014）的流行病学杰出成就奖――Kelly West奖授予在1型糖尿病肾病领域作出杰出贡献的美国哈佛医学院Joslin糖尿病中心的克罗刘易斯基（Andrzej S.Krolewski）教授。在获奖演讲中，Krolewski教授分享了他的研究经历。

       作为1型糖尿病早期肾功能进行性下降的指标，微量白蛋白尿是时候退出历史舞台了。

       根据莫根森（Mo-gensen）的研究，微量蛋白尿作为诊断1型糖尿病肾病的第一步，然后是临床蛋白尿，继而是终末期肾病（ESRD）。然而，Krolewski教授等发现从早期进行性肾功能衰退开始到ESRD，这个过程不依赖微量白蛋白尿。

       Krolewski教授指出，既往研究首先设定了糖尿病肾病发展的模型，将有蛋白尿漏出定义为微量白蛋白尿（通常定义为尿白蛋白排泄率30~300mg/24h），并将其定为疾病的开始；继而疾病进展出现大量蛋白尿，一旦出现蛋白尿则肾功能将逐渐下降并进展为肾功能衰竭及ESRD。基于此模型，微量蛋白尿在糖尿病肾病的最初阶段是非常重要的指标。

       为验证这一理论，Krolewski教授等对有和没有微量蛋白尿的患者进行了长期观察。在比Mogensen最初的观察多10倍的人群中，Krolewski教授等经过数年观察发现，微量白蛋白尿是很不稳定的，有相当一部分患者在没有干预治疗的基础上蛋白尿恢复了正常。

       Krolewski教授等对79例新诊断微量白蛋白尿患者观察10~14年发现，有55例（70%）患者肾功能一直保持稳定，仅有24例（30%）患者出现进行性肾功能恶化，估计的肾小球滤过率（eGFR）每年下降3.3~17ml/（min·1.73m2）。由于这种恶化开始时患者肾功能尚正常，故称为早期进行性肾功能衰退。

       对280例1型糖尿病患者随访观察6~10年，Krolewski教授等发现，出现早期进行性肾功能衰退[eGFR每年下降＞3.3ml/（min·1.73m2）]的患者中有10%为正常蛋白尿，有1/3为微量白蛋白尿，50%为蛋白尿。基于这些研究，他们认为微量白蛋白尿作为早期进行性肾功能衰退的指标是不适当的，寻找1型糖尿病肾病的新标志非常重要。

       Krolewski教授等应用遗传学、代谢组学及蛋白组学等方法对导至肾功能衰退的机制进行了深入研究。通过对尿液和血浆的代谢物质进行分析，他们从数百种代谢物中发现了一系列与早期进行性肾功能衰退相关的标志物，最早发现有50个候选标志物。通过分析排除一些互相相关的标志物后，他们发现和证实肾脏损伤分子-1（KIM-1）、表皮生长因子（EGF）、肿瘤坏死因子受体（TNFR）-1及TNFR-2均为早期进行性肾功能衰退风险的独立预测因子。他们对462例1型糖尿病患者随访6~10年，观察早期进行性肾功能衰退的风险与KIM-1及白蛋白尿的关系，结果显示对早期进行性肾功能衰退的预测两者是独立的（P＜0.001）。另外，他们对1型糖尿病患者观察8~12年发现，血浆中高水平的TNFR是预测早期进行性肾功能衰退的可能风险因子，并推测通过降低血清中TNFR水平可以阻止1型糖尿病患者发生ESRD。

       Krolewski教授还指出，良好的血糖控制可以影响早期进行性肾功能衰退及ESRD发生时间。持续的血糖控制可以减少早期进行性肾功能衰退的发生，这种影响独立于肾脏保护药物的应用。在1型糖尿病良好的血糖控制可以使有显性蛋白尿的患者延缓6~10年发生ESRD，但这要求持续控制血糖至少3~6年，而其保护作用显现较迟，约5年后才可以看到效果。

       总之，微量白蛋白尿应为早期进行性肾功能衰退其他预测因子所取代，成为1型糖尿病肾病病因研究、早期诊断及阻止或中断ESRD发生的评价指标。在有糖尿病肾病风险的人群，应及早测定TNFR或其他预测因子，并及早进行平稳和长期的血糖控制。

       Krolewski教授研究的重要意义在于，他打破了我们对糖尿病的传统认识。为进一步研究糖尿病肾病的病因、发病机制、治疗策略提供了新的工具。由于1型糖尿病肾病发生的主要原因与血糖有关，他的研究也是以1型糖尿病为研究对象的。因此，这些标志物是否可以用于2型糖尿病患者，是值得进一步研究或验证的课题。