宫颈疾病述评：宫颈癌的筛查及诊治进展

检验医师

【摘要】宫颈癌筛查是早期发现宫颈癌的重要手段。由于流行病学及对乳头瘤病毒研究的进展，美国妇产科学会(ACOG)对宫颈癌筛查的起始时间及频率等作了重要修改。鳞状细胞抗原检测对宫颈癌诊断及病情监测起重要作用。宫颈癌治疗手段的改革与创新，如保留生育功能的宫颈广泛性切除术、新辅助化疗、同步放化疗、调强放疗等，使宫颈癌的治疗效果不断提高。

虽然细胞学筛查的应用使宫颈癌发病率下降约50％，但宫颈癌仍然是威胁广大妇女的重要疾病。据估计，世界范围每年约有50万新病例及24万死亡。特别在发展中国家，发病率与死亡率仍很高。宫颈癌的筛查、诊断与治疗手段的改革将使其治疗效果发生重大变化。

1宫颈癌的筛查与诊断

1.1 宫颈癌细胞学筛查是发现早期病例的重要手段   关于宫颈癌的筛查，美国妇产科学会(American Congress of Obstetrics and Gynecology，ACOG)早在2003年曾提出指导性意见．近年由于流行病学及科技的发展。并考虑到效益与经济关系，2009年ACOG对筛查意见作了重要的修改。①由性生活开始后3年开始筛查改为自21岁开始。因为宫颈癌或宫颈上皮内瘤样变(CIN)的发生与人乳头瘤病毒(HPV)有关，青春期HPV感染发生CIN的并不多见，细胞学显示高级别鳞状上皮内病变(HSIL)仅占0.7％，而且在此年龄段中绝大多数都可自然消退。因此青春期女性不必过早开始筛查。②30岁以前的筛查每年1次改为每2年1次。30岁以后则可每3年1次。但以下情况例外：如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者、用免疫抑制药者(如肾移植者)、用雌激素治疗者、患过CIN I，CINⅡ及宫颈癌者。曾有研究显示，虽然筛查频率1年略优于3年。但2年或3年差异无统计学意义。Sawaya等报告，31728例30～64岁妇女连续3次以上宫颈涂片为阴性后活检，CIN Ⅱ发生率为0.028％，CIN Ⅲ为0.019％。没有发生宫颈浸润癌者。用计算机模型估计发生浸润癌的危险性，筛查频率为3年的比1年的危险性增加3／10万。虽然危险性略高，但绝对数仍然很低。而缩短筛查频率节约的总花费则很大。③65～70岁妇女在近l0年中连续3次或以上细胞学无异常则可停止筛查。老年妇女虽有性生活或多个性伴侣，其发生CIN的危险远低于年轻者。④良性疾病而非CIN者，子宫切除后可停止筛查。全子宫切除后发生阴道上皮内瘤样变的极少。

1.2鳞状细胞癌抗原(SCC)检测对宫颈癌的意义   虽然HPV免疫接种可以有效地预防高危HPV16，18型感染，但宫颈癌的高危HPV远不止16与18型，何况预防成本很高。广泛推广应用尚不现实。目前预防重点仍应是早期诊断。SCC已广泛应用于宫颈癌的诊断与病情检测。宫颈癌的病理类型大多为鳞状上皮癌，宫颈鳞癌血清中SCC明显升高。把SCC分界值定为1.8μg时，有69％的CIN患者SCC升高，诊断特异度为97％，宫颈浸润癌特别是晚期癌患者SCC值更高。SCC与细胞角蛋白19的可溶性片段CYFRA21-1联合检测诊断特异度更高。SCC的检测有助于宫颈癌的早期诊断。宫颈癌患者血清中SCC的高低与肿瘤分期、肿瘤大小、间质浸润深度及淋巴结转移密切相关。SCC在宫颈癌治疗中及治疗后的病情监测起重要作用。若治疗后SCC值不下降或反而升高说明治疗效果不佳。许多研究显示，治疗前SCC水平高低与预后密切相关。治疗前SCC值也可作为术后是否需要辅助治疗的重要参考。治疗后SCC值下降与否与化疗反应密切相关。SCC下降明显者预后较好。多数宫颈癌患者肿瘤复发时首先出现SCC升高。SCC是宫颈癌诊断及病情监测的重要标记物。

1.3宫颈癌临床分期的改变   2009年国际妇产科联盟(FIGO)对以前的分期法作了重要的修改。主要是根据肿瘤的大小把ⅡA期又细分为ⅡAl期及lIA2期。Ⅱ期是指肿瘤超过宫颈，但尚未侵犯宫颈旁或阴道下1/3。把肿瘤直径≤4 cm定为ⅡAl期，>4 cm则为ⅡA2期。因为肿瘤的大小直接影响患者的预后和复发危险。Horn等的研究显示，Ⅱ期宫颈癌直径>4 cm的肿瘤较≤4 cm的肿瘤复发危险明显增加(40％vs.28％，P=0.045)；5年生存率明显降低(50％vs.68％，P=0.015)。IIA2期的治疗似乎更倾向于放射治疗或同步放化疗。而ⅡAl期的治疗则类似于早期宫颈癌实施根治性子宫切除及盆腔淋巴结切除。在ⅡB期，因为已有宫颈旁转移则病灶大小似不影响治疗方案的决定。

2保留生育功能的宫颈癌手术

传统的早期宫颈癌治疗是根治性子宫切除及盆腔淋巴结切除，或放射治疗。许多宫颈癌患者发生在生育年龄期，经过上述治疗往往丧失生育功能。近年推广的子宫颈广泛性切除术(redical trachelectomy，RT)可使年轻患者生育功能得以保留。对宫颈癌体积较小的(<2 cm)，欲保留生育功能的年轻患者可考虑施RT手术。RT的术式可分为经阴道(VRT)和经腹(ART)两种。这两种术式还需根据宫颈癌期别决定是否施行盆腔淋巴结切除。VRT往往行腹腔镜下盆腔淋巴结切除。Rob等综合16个报告，若肿瘤<2  cm，VRT和ART的术后复发率相似(2.9％VS.4.8％)，妊娠率VRT高于ART(48％VS.16％)。RT手术发现的宫旁转移的危险极小(0～0.06％)，只要严格掌握适应证，RT手术是安全的。

3中晚期宫颈癌治疗进展

中晚期宫颈癌的传统治疗主要是放疗及化疗，但有些治疗效果并不理想，近年新的治疗模式根据不同情况进行个体化治疗，从而提高了疗效。

3.1 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)    NACT是在术前或放疗前先行2～3个疗程化疗以缩小肿瘤体积，减少术后或放疗后的转移并提高疗效。NACT主要适应于巨块型(>4 cm)的宫颈癌。目前应用最多的NACT方案是顺铂(DDP)或DDP与紫杉醇(taxol)联合化疗。经NACT治疗的I B2期或ⅡA2期宫颈癌易于进行手术，后腹膜淋巴结转移率明显降低，手术切缘阳性率也明显减少。

3.2 同步放化疗(concurrent chemotherapy and radiotherapy，CCR)    CCR是在放疗同时加用全身化疗。CCR治疗中晚期宫颈癌，无论是5年总生存率(OS)及无进展生存率(PFS)皆较单纯放疗明显改善。现已普遍用于中晚期宫颈癌的治疗。在CCR后再加2个疗程化疗可使疗效进一步提高。

3.3 调强放疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)    IMRT是利用三维技术使肿瘤部位更准确地接受放射剂量，使周围器官受到更小的放射剂量，避免直肠、小肠、膀胱及骨盆的损伤。对于子宫已切除的患者，需行放疗时，IMRT有助于减少肠管及其他器官所接受的放射剂量。经过较长时间随访，IMRT较传统放疗复发率明显降低，PFS明显提高。

3.4化疗   对晚期或复发性宫颈癌化疗是主要的选择。对宫颈癌有效的化疗药物及方案有许多，疗效及毒副反应各不相同。什么是最好的药物与方案呢?2009年美国妇科肿瘤组(GOG)报告513例晚期或复发性宫颈癌联合化疗的Ⅲ期临床试验分别比较顺铂与其他4种药物(紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨、托布替肯)联合的结果。顺铂与紫杉醇的联合化疗(PC方案)无论是PFS，OS及缓解率(RR)皆优于顺铂与其他3种药物联合。尽管各种联合的治疗效果并不很好，毒副反应也不尽相同，但目前看来PC方案似乎是晚期或复发性宫颈癌的首选化疗方案。

3.5分子靶向治疗   分子靶向药物与肿瘤的结合与灭活使肿瘤萎缩与消亡，这是分子靶向药物治疗宫颈癌的治疗基础。贝伐单抗(bevacizumab)是第一个试验用于复发性或晚期宫颈癌的分子靶向药物。GOG227-C的Ⅱ期临床试验可见贝伐单抗使23.9％的晚期或复发性宫颈癌患者PFS延长超过6个月。中位数OS为7.29个月。缓解率为10.9％，似有一定疗效，现正在Ⅲ期临床试验中。其他的靶向药物也在试验中。帕唑帕尼(pazopanib)及拉帕替尼(lapatinib)的Ⅱ期试验显示，其可以使晚期或复发性宫颈癌患者PFS延长，毒副作用尚可耐受，发生4级毒性反应率并不高。分子靶向药物使晚期宫颈癌又增加了一种治疗手段。

    近年宫颈癌的预防、诊断及治疗已取得不少进展，科技的发展将给宫颈癌患者带来更多福音。

作者：高永良|朱笕青

出处：国际妇产科学杂志

文章转载来源：妇产科在线