新型急性肾损伤标志物

检验医师

急性肾损伤（AKI）是一种与众多不良预后相关的临床疾病。及早诊断和及早治疗可以极大改善患者的预后，这是寻找 AKI 标志物的首要动力。但是除此之外，AKI 标志物还可以揭示这种复杂且异质性疾病的分子机制，并且可以作为分子表型工具直接用于 AKI 的临床干预。

       AKI 不是一个单一的疾病，而是一个临床综合症，是无数肾脏损伤的结果、由多因素构成。因此，使用单一 AKI 标志物获得极好的诊断效能似乎是不可能的。

       南卡罗来纳医学院肾内科的 Alge 教授和 Arthur 教授结合目前 AKI 标志物的最新进展，阐述了新型 AKI 标志物的相关机制、标志物介导的治疗及预后特性，该综述近期发表在 CJASN 杂志上。

新型 AKI 标志物

1. 中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白（NGAL）

       尿液和血浆 NGAL 可以用来预测 AKI 的发生和发展。

       NGAL 是脂质运载蛋白家族中一个广泛表达的蛋白质，大小为 25KD。在缺血性或肾毒性损伤后，肾内 NAGL 水平在转录和蛋白质水平上显著上升。

       AKI 后血浆 NGAL 浓度增加，NGAL 通过肾小球滤过，在近端小管重吸收。损伤 3 小时后尿液中就可以检测到升高的 NGAL、6 小时后尿液 NGAL 达到峰值，有证据显示肾损伤后其浓度升高可以持续 5 天。

2. 肾损伤分子-1（KIM-1）

       KIM-1 是一个分子量 38.7kD 的跨膜蛋白，包括细胞外粘蛋白和免疫球蛋白域。正常肾脏的基础表达水平较低，局部缺血再灌注损伤后水平升高。

       KIM-1 蛋白定位于 AKI 损伤 48 小时后的近端小管中的增殖分化上皮细胞。

3. 白介素 -18（IL-18）

       IL-18 是一种分子量为 22kD 的促炎细胞因子，肾脏局部缺血再灌注损伤、甘油注射及铂介导的肾损伤后大量升高。

       IL-18 是一项在生物标志物介导治疗方面备受瞩目的指标，因为其在 AKI 发展阶段的炎症过程中可能扮演重要作用。

4. 肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）

       L-FABP 表达于肾脏皮质，分子量为 14kD，主要存在于近端小管，具有抗氧化效能是一种肾脏保护性蛋白。

       心脏手术患者术后尿液 L-FABP 立刻升高，其可能发展为 AKI，在 6 小时内达到峰值。

5. 血管紧张素原

       心脏手术后的 AKI 患者和非手术原因的 AKI 患者，尿液中血管紧张素原的升高与 AKI 的进展及不良预后有关，如住院时间延长、需要肾脏替代治疗（RRT）和死亡。

6. 组织金属蛋白酶抑制剂 -2（TIMP-2）

       TIMP-2 是一种新型的 AKI 标志物，最近几个研究证明了其在 AKI 不同临床阶段的作用，但其在 AKI 中的作用较复杂。

7. 胰岛素样生长因子结合蛋白 7（IGFBP7）

       IGFBP7，一个广泛分布、分子量为 29kD 的蛋白质，开始被认为是肿瘤抑制因子和细胞衰老调节器。和 TIMP-2 一样，IGFBP7 在最近的研究中才被发现是 AKI 标志物。

新型标志物与 AKI 发生发展的关系

       这些新型 AKI 标志物存在于 AKI 的各临床阶段，反映了 AKI 发生发展过程中的分子和细胞事件。

       AKI 发生发展过程中，各标志物浓度随时间的变化如图 1：

图 1. 肾损伤后 AKI 标志物浓度随时间的变化

       各肾脏标志物在不同阶段 AKI 乃至 CKD 中的角色见图 2：

图 2. 肾脏标志物集成模型

       此模型将 AKI 的临床阶段分为起始、发展、修复和慢性肾损伤四个阶段，详细发生发展过程为：

       1. 在起始阶段，GFR 急速降低；

       2. 在发展阶段，GFR 继续下降，AKI 由温和向凶险发展，IL-18 在发展阶段达到高峰；

       3. 血管紧张素原在发展阶段升高，并促使慢性肾损伤的发生；

       4. 与 IL-18 和血管紧张素原相反，NGAL 和 L-FABP 具有肾脏保护作用；

       5. TIMP-2 和 IGFBP7 是最近发现的 AKI 早期标志物，也被发现具有肾脏保护作用；

       6. 修复阶段包括正常细胞和生理功能的重建，这个阶段要在初始的损伤 2-3 天后才开始，持续一周以上。持续升高的 NGAL 和 L-FABP 可能与修复有关；

       7. 尿液 KIM-1 浓度在损伤后 48 小时达峰值，也是一种预修复性标志物；

       8. 血管紧张素原已经被认为是 CKD 过程的标志物，尿液血管紧张素原被认为可以反映肾内 RAS 活性，是 CKD 的一个促进因子，AKI 期间尿液血管紧张素原升高可能促进 CKD 发生；

       9. 同样，AKI 后期 KIM-1 和 NGAL 表达依然升高，表明肾脏损伤在继续，并向慢性肾脏疾病转化。

        从急性到慢性肾损伤过程中，这些新型 AKI 标志物都扮演着重要角色，综合分析可能给 AKI 的早期诊断和治疗带来希望。

       来源：丁香园   作者：李江