我和我的基因组，一篇好长好长的好文章（上）

千姿百态

知因达人   亚南

翻译自Austin L. Hughes于2013年发表于the new atlantis的文章

在2013年11月22日，美国食品和药物管理局写了一封信给23andMe——一家直接向消费者（directly to customers，DTC）提供基因检测的公司。23andMe可以提供254种疾病或健康状态的报告，FDA称23andMe未能提供证明其测试准确的证据。该机构下令该公司停止销售其个人的基因组服务。五天后，丽莎•凯西——一个23andMe的客户——对23andMe提起集体诉讼，声称消费者被公司的广告——他们的服务对健康有益——蒙蔽。一周后，该公司宣布它将遵守FDA的命令，停止提供与健康有关的遗传结果，但继续提供信息——祖源分析和"没有经过解读的基因检测原始数据"。

23andMe诊断服务的关闭可能——至少部分——归咎于管理不善：23andMe公司显然忽略了政府质询达六个月，一位记者说这可能是"我见过最差的公关策略"。23andMe公司首席执行官已经承认"我们未能主动与FDA沟通"，并且称FDA为"非常重要的合作伙伴"。但撇开使FDA突然决定停止该公司的个人基因组服务的这一特殊原因，这个事件引发了直接消费者遗传测试领域更广泛的问题，我们应该如何理解它提供的信息以及如何改变未来。

我们自己的基因序列的知识能给我们提供准确的这些信息吗——我们是谁、我们易感各种疾病、我们的性情和无数的其他特质？亦或是这些遗传知识更接近新的伪科学？不通过医生、临床遗传学家——这些传统的医疗数据的垄断者，直接将个人基因知识交给个人会有什么问题吗？

作为对现代科学的伦理含义感兴趣的一些人口遗传学家，我（当然不是我，是原文的作者）决定研究这些问题，不仅是从我的角度——作为一个科学家，而且也作为一个参与者，一个消费者。于是，在2013年7月——DTC遗传野蛮生长即将结束的日子——我加入了"spiterati"（实在是没看懂是什么意思，除了这篇文章，twitter上没人用过这个词）的行列，将含有我的DNA的唾液邮寄给23andMe。

DTC基因检测简史

DTC基因检测在2005年左右开始，有一小撮初创企业通过相对简单的基因检测提供祖源分析、疾病风险、和很多其他的特质分析。这一领域的一些公司，像deCODE Genetics和Navigenics，已经被大生物技术公司收购。今天最重要的公司当然是成立于2006年23andMe，这家位于硅谷的公司已为近50万的客户提供基因测试。

2007年，23andMe开始向消费者推出基因组测试服务时，它提供的报告只有14个遗传的性状，而售价高达999美元。这昂贵的标价使这项服务成为富人和科技极客才能使用的奢侈品。23andMe公司通过举办派对来招揽客户。最出彩的一次派对应该是2008年在曼哈顿举办的，那次汇集了非常多富人和名人参与，甚至得到纽约时报的报道。

自那以来，也部分因为该公司能够筹集了大量的资本——包括来自谷歌，23andMe创始人的丈夫和她的姐姐都是谷歌的高层——23andMe公司逐步增加了预测项目——从14个到254个，同时服务价格降低到99美元。23andMe希望通过低价策略来建立一家大型遗传数据库，以供研究机构使用；基于用户的基因和问卷数据（用户同意参与），该公司的科学家到目前为止，发表18篇同行评议论文。部分归功于价格下降，公司的客户从2012年12月的18万增长到2013年12月的大约50万。

随着越来越多的客户购买基因检测，基因检测在实际的医疗决策中发挥作用的可能性越来越大。基因检测会影响人们的医疗决策的可能性也随媒体上备受瞩目的报道——如女演员安吉丽娜•朱莉——而提高。基因测试表明朱莉有87%的机会患乳腺癌后，朱莉选择接受预防性的双乳房切除术，并在《纽约时报》的专栏文章上宣布她的决定。"这是我的希望，"朱莉写道，其他妇女也"将能够得到基因测试，"这些测试将改变他们的医疗选择。

但是应该将遗传信息直接交给消费者吗？临床遗传学家，其工作就是帮助病人和医疗专业人员理解遗传信息的医学意义，他们一般对像23andMe所提供的DTC基因检测服务都十分谨慎。他们担心那顾客得到有关的遗传危险因素的报告——这些报告可能不准确——可能会做出轻率的决定，尤其是在缺乏临床遗传学家提供的小心的咨询和支持。这也是FDA所表达的关切之一。该机构2013年11月的信中担心到：癌症相关基因的假阳性结果可能"导至病人接受预防性手术、化学预防、密集的筛选或其他预防行动，而假阴性结果会导至忽略真实存在的风险"。

这不是杞人忧天。一个案例研究描述了一个女人，她从DTC基因检测公司得知她基因发生了突变，患上阿尔茨海默氏症的风险增高，她打算出现初期症状时自杀的。该研究的作者唐娜•梅斯总结道"当[DTC]公司将健康相关基因检测服务打包推出，消费者做出明智的决定几乎是不可能的。"此外，其他对公众理解科学感兴趣的研究者经常指出大多数美国人，甚至许多医生对基因和健康之间的复杂关系的理解很差，因此他们理解从DTC基因检测公司接受的遗传信息有困难。不过，除了一小撮由专业的遗传咨询师（他们可能致力于守住自己垄断地位）收集的轶事，极少证据显示有人因为基因检测公司提供的结果做出轻率的决定并伤害自己。

我自己的结果出炉时，既没有我希望地那么有趣，也没有如我担心的那么惊悚。潜在的健康风险此外，23andMe提供关于祖源和各种受基因影响性状的信息。除了已经从家族史了解到的遗传风险，我没有从这次基因检测中获得新的信息。一些非健康相关性状的报告置信度不高。我被告知我的眼睛"可能是棕色"；我的妻子发誓他们是淡褐色的。我被告知我有很高的概率的直发，但我从七十年代的照片得到一个不同的结果。公平地说，这次检测成功预测了我能否嗅到"芦笋代谢物"——有些人吃芦笋后尿液中的硫磺气味。

对于和自由主义者科学记者罗纳德・贝里类似的评论员来说，FDA的做法是"令人愤慨"的，"FDA官老爷们认为他们比你更了解如何处理"您的遗传信息。其他人也批评FDA的家长式作风。在The Volokh Conspiracy law blog的一篇文章中，杜克大学法学教授妮塔•法拉哈尼批评FDA（有形的手）"伸得过远"，讽刺FDA说：FDA对23andMe的行动是合理的，因为"也许我们只是不能处理真相。"

但当然，DTC基因检测公司提供的信息是否准确是这个领域争论的核心问题。虽然最近FDA和23andMe之间的冲突会产生大量重要的法律问题——关于DTC基因检测服务将在未来如何销售，在如何规范管理这个领域的问题下面是准确性问题和遗传科学的意义，这些是可能给基因检测合法性的依据。在最近的《纽约时报》文章中，哥伦比亚大学毕业的学生吉良•培可夫讲述了她购买了来自三家公司基因检测，却发现他们给出了相互矛盾的报告，如银屑病、类风湿性关节炎和冠状动脉心脏病的风险。不同基因测试公司之间冲突的结果表明这个领域缺乏可靠的标准来解释遗传信息，美国政府问责局2010年报告指出，找到主要基因检测公司提供的遗传信息解读的之间严重的不一致。最有力的批评来自人口遗传学家玛格丽特•洛克2005年的一篇文章，在该文中，她说，使用基因检测来预测老年痴呆症"并不比算命的更准确"，在今天这依然可能是中肯的。

理解基因数据

评价基因组学公司提供的信息需要了解现代遗传学和其方法，以及这种类型的数据固有的不确定性。简单来说：我们遗传特征主要是编码于我们的身体细胞中的23对染色体内。（因此有公司取名为23andme）我们的染色体都是由DNA组成，DNA是形似双螺旋结构的，由一个一个的核苷酸分子组成的长分子。DNA有四种单核苷酸，通常分别用字母A、C、G和T表示。"基因"通常指基因组上DNA的一个片段。通过核苷酸序列，基因为合成生物大分子（通常是蛋白质，有时为RNA）提供的模版。合成一种基因编码的蛋白质（或RNA分子）被称为该基因"表达"。例如，APOE基因编码了载脂蛋白E，APOE基因的一些变异和阿尔兹海默症有关。

在细胞中的蛋白质在以各种方式彼此进行交互。例如，作为转录因子一些蛋白质，它与DNA结合以启动其他基因的表达。有机体的可观察的特性——生物学家称之为的表型——是不同基因表达组合与蛋白质的相互作用的结果。饮食、吸烟和药物等环境因素也有影响，如可以影响的表型性状，有时是通过改变基因表达模式，但也只是影响到身体的生长方式或功能，如高脂肪饮食通过形成动脉脂肪斑块影响心血管系统。

某些疾病和功能紊乱有遗传基础：由于突变——个人表达有缺陷的单基因或多基因，从而干扰某些生物过程和引起疾病。通常这些疾病被划分为单基因病和多基因病。单基因病是由单基因突变引起，并通过孟德尔豌豆实验发现的法则遗传。大多数的单基因病的基因是隐性的，这意味着一个人必须从父母双方接收这种基因的缺陷版本才会患病。单基因疾病的一个熟知的例子是镰状细胞性贫血。导至镰状细胞性贫血的等位基因（基因的特定版本）包含编码β球蛋白的DNA的单核苷酸突变，β球蛋白帮助血液运输氧气。如果一个人只有从父母那里得到一个这种突变的等位基因，他就成了镰状细胞性贫血的携带者——因为他还有一个正常的等位基因并产生正常且足够的β球蛋白，所以他不会出现镰状细胞性贫血的症状。

多基因疾病包括心脏病、中风和多种癌症。在这些情况下，现有证据表明疾病有遗传因素，但没有发现单个基因能导至这些疾病。此外，有很多证据表明环境因素（往往结合大量的不同的基因突变）在疾病发生发展中发挥作用。到目前为止，还没有多基因病的所有的发病因素被确定，虽然在某些情况下某些相关基因和环境因素已经确定。因为复杂疾病涉及多种因素，基因检测最多只能够提供一个估计的患病概率。不像单基因病，说乳腺癌或心脏疾病有一个致病基因是毫无意义；可以说一个等位基因会增加患上那些多基因病的风险。而增加的风险可能很高——比如引发安吉丽娜•朱莉选择双乳切除术乳腺癌基因——但是即使有高风险也不能说疾病一定会发生。

虽然在过去十年DNA测序的成本持续下降——近五年广泛应用的"下一代测序"技术使成本明显下降——截至目前，个人的整个基因组测序的成本还超出大多数消费者的承受能力。所以作为代替，个人基因组学公司经常提供一项服务叫"基因分型"而不是基因测序。在基因测序，目标是要确定核苷酸的序列，有时候甚至是一个人的整个基因组的序列；基因分型的目标是确定个体的基因组特定的某些位点是哪些核苷酸，通常重点关注一些已经有研究的位点。23andMe所使用的基因分型技术重点关注被认为是与各种疑难杂症和性状相关联的位点。这些位点的变异称为单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs，读snips）

虽然单基因病一般可以追根溯源到单一突变或单核苷酸多态性，多基因病不能；知道某人在他或她的基因组中的特定位置是A或T，然后推测他或她会不会容易患上阿尔茨海默氏症或乳腺癌，这依旧非常有意义。虽然我们可以知道单核苷酸多态性会对一种蛋白质的氨基酸序列产生的影响，仍然很难知道一种蛋白质结构一个变化（特别是小变化）的生化和生理后果。我们大多数关于多基因性状与基因型的关系的知识的并非来自于生物化学原理的推理，而是来自SNP与假定的遗传特征相关联的统计研究，这些假定的遗传特征包括多基因遗传病，行为倾向。

这些全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）是我们听到许多关于科学家发现了"某疾病的基因"的新闻报道的来源。他们还作为23andMe和其他个人基因组学服务使用的疾病风险计算的基础。典型的全基因组关联研究分析整个基因组上大量的遗传标记。通常这些都是在人群中有变异的特定位点。每一个人的大多数基因的绝大多数核苷酸序列是相同——对于很多我们与其他物种共享的基因也是如此——因为突变（改变基因的核苷酸序列）往往是相当有害的。

要进行全基因组关联研究，我们需要收集核苷酸数据，有时要收集每一个研究对象的个人基因组中的100万或更多的特定位点数据。然后把两组受试者互作比较：一组人有一些特定的特征或多基因疾病，另一组（对照组）没有。然后，研究人员可以找到与性状或疾病有统计学关联的SNPs。

（翻译自the new atlantis）

来源：知因