《胰腺癌诊治指南 (2014)》热点问题解读

检验之星

随着手术技术的进步，近年来胰腺癌的手术切除率及围手术期安全性较前有较大提高，但治疗效果无明显改善，患者总体 5 年生存率仍不足 5%。即使手术切除，患者术后亦多于 1-2 年内死于肿瘤复发或转移。胰腺癌在消化道肿瘤中预后最差，治疗极具挑战性。

　　目前我国可开展胰腺癌治疗的医疗机构非常多，但医疗水平差异较大，尤其需要共识或指南性的文献来指导临床实践，以规范和约束诊疗行为，提高诊治水平。此外，近年来治疗理念发生了较大变化，逐步由“Surgery First”向“多学科综合治疗团队 (multi-disciplinary team，MDT)”模式转变。在上述背景下，更有必要对既往指南性文献进行更新修订，以体现认知进展及学科进步，也利于学术交流及与国际接轨。

一、指南修订的思路与指导原则

　　2007 年中华医学会外科学分会胰腺外科学组发表了《胰腺癌诊治指南》，2010 年发表了《胰腺术后外科常见并发症预防及治疗的专家共识（2010）》，两篇文献被引频次很高，对引领及规范我国胰腺癌的临床实践起到非常积极的作用。国内其他专业机构和学术团体近年来从不同专业角度也有若干共识类文献发表，如《胰腺癌经动脉灌注化疗指南（草案）》《胰腺癌多学科综合治疗协作组专家共识》《胰腺癌综合诊治中国专家共识》等。

　　国外方面更为活跃，其中影响力较大的《NCCN 胰腺癌指南》每年均有更新。国际胰腺外科研究组 (International Study Group for Pancreatic Surgery,ISGPS) 近期在 Surgery 连续发表 3 篇共识类文献，针对目前胰腺外科热点问题，如淋巴结清扫范围、不同胰腺切除术式的定义、可能切除的胰腺癌等进行了较为深入的讨论。该组织由欧美及亚洲的数十名知名胰腺外科专家组成，有较广泛的学术代表及影响力。

　　上述国内外共识或指南为本次指南修订提供了重要参考，以循证医学为指导，以近年来发表的文特别是随机对照试验 (randomized controlled trial，RCT) 研究为结论基础，并结合国内临床实际情况，是本次指南修订的基本原则。本次指南制定工作力求规范定义标准、突出学科特色并注重与国际接轨，使指南更具科学性、指导性及权威性。

二、指南修订的方法及过程

　　本次修订工作启动后，胰腺外科学组指定两位专家完成初稿，然后由学组全体成员集中对初稿进行深入细致的讨论，提出修改意见。随后根据讨论意见完成修改稿，通过电子邮件方式送达每位学组成员函审。根据函审意见再次修改完善，再次送达每位学组成员审阅，提出终审意见，修改后形成终稿。全过程历时近 4 个月。本次指南修订体现出胰腺外科学组全体成员的集体努力与共识。

三、明确提出的几个基本概念

（一）循证等级问题

　　目前的指南或共识性文献多以循证医学为基础，有明确的循证等级表述，但表述形式有差异。据证据水平的高低有文献表述为 1、2A、2B、3；亦有表述为 A、B、C、D；还有文献据推荐等级表述为强烈推荐 (strong) 及弱势推荐 (weak) 两类，再依次分为一定条件下推荐 (conditional)、有选择性推荐(discretionary) 及限制性推荐 (qualified) 三类。虽然表述形式有异，但内容基本一致，均分为 4 个不同等级。本指南采用第一种表述形式。由于胰腺癌临床研究鲜有基于大样本量的 RCT 研究结果可借鉴，经验性结论仍为主要参考依据，故除有特别标识外，本指南均为 Category 2A 级别推荐。

（二）胰腺 CT 及胰腺 MRI

　　近年来影像学发展迅速，对胰腺癌可切除性评估极为重要。影像学检查时，应针对胰腺病变设定特别技术参数，包括薄层 (<3 mm)、平扫、动脉期、实质期、门静脉期及三维重建等，以准确描述肿瘤大小、部位、有无淋巴结转移特别是与周围血管的结构关系等。

（三）明确淋巴结清扫范围

　　本指南分别对胰十二指肠切除及胰体尾切除标准及扩大的淋巴结清扫范围做出明确定义，并以图表直观表示，以利于临床实践的参考及学术范畴内的交流总结。

（四）明确不同术式的切除范围

　　切除范围主要指周围器官或血管。本指南针对胰十二指肠切除、胰体尾切除及全胰腺切除三种术式，分别对标准及扩大术式所应包含的周围器官或血管进行了明确定义，不建议再应用“联合脏器切除”之称谓，因标准术式亦包括胰腺以外的其他脏器切除。

（五）RO 切除（镜下切缘阴性）的标准

　　切缘判断标准是近年来研究的热点的问题。既往由于标准不一，使得文献报道的 RO 与 R1（镜下切缘阳性）切除患者的复发率及预后无差异，各研究间可比性差。近年来国际文献达成共识，即以“1 mm”原则为判断标准，距切缘大于 1 mm 以上无肿瘤细胞者为 RO 切除，否则为 R1 切除。本指南明确提出大多数胰腺癌的切除为 R1 切除，这是由胰腺的特殊解剖部位及肿瘤与周围大血管的毗邻关系决定的。

（六）姑息性切除

　　既往文献对姑息性胰十二指肠切除的表述较为模糊，多以切缘阳性者（R1 及 R2）为姑息性切除。据目前对切缘新的评价标准，姑息性切除特指 R2 切除（肉眼切缘阳性）。

四、几个热点问题

（一）关于术前病理学诊断

　　对于影像学诊断明确、具有手术指征的患者，本指南观点明确：行切除术前无需病理学诊断，亦不应为等待病理学诊断结果而延误手术。主要依据如下。

1．胰十二指肠切除围手术期的安全性较前有较大进步，尽管术后并发症发生率较高，但手术死亡率已不足 3%，手术本身的安全性为积极处理胰头部病灶提供了基础。

2．影像学技术发展迅速，对胰腺占位的性质及可切除性多可做出准确判断。

3．某些胰头部良性病变，如肿块型慢性胰腺炎、沟槽部胰腺炎等，基于其潜在恶性及改善患者临床症状的目的，即使是良性占位，亦有手术切除指征。

4．术前各种路径的细胞或组织学检查均有局限性，存在假阴性可能，即阳性结果支持诊断，特异性强，但阴性结果难以排除诊断，灵敏度差。

　　本指南特别强调与患者及家属充分沟通的必要性。临床医学为实践科学，任何检查均有局限性，任何决策也均存在潜在风险。在上述“不确定性”方面应履行充分的告知义务，以获得患者及其家属的理解和支持，医患共同承担决策之后的潜在风险。

（二）治疗前需有病理诊断的几种情况

本指南明确提出，下述情形必须有病理学诊断后方可实施进一步治疗。

1．对于可能切除的胰腺癌拟行新辅助治疗的患者，必须有明确的病理学诊断结果。

2．不可切除的胰腺癌拟行化放疗的患者，必须有病理学诊断结果的支持。

3．开腹探查发现肿瘤不可切除，拟行姑息短路治疗的患者，术中应获取病理学诊断结果，以指导后续辅助治疗。

（三）关于淋巴结清扫范围问题

　　胰腺癌切除术中的淋巴结清扫范围，10 余年来一直存在争议。对各项指南发布的建议清扫范围，外科医生们在具体实践中依从性不高，不乏主张并践行扩大清扫范围的外科医生。20 世纪 90 年代日本学者提倡较大范围的淋巴结清扫，但多为单中心回顾性研究，循证等级不高。

　　2000 年之后欧美及日本学者陆续报道了 4 项前瞻性研究，结果显示，扩大淋巴结清扫范围与标准淋巴结清扫范围相比，在改善患者预后方面未显现出优势。但上述 RCT 研究普遍存在样本量偏小，各项研究间可比性存在偏倚等不足。虽然近年来欧美国家关于此课题的文献极少，从学术层面客观表明淋巴结清扫范围已非热点课题，但亚洲国家对此课题表现出较多关注。

　　近期日本及韩国的两项 RCT 研究研讨了扩大淋巴结清扫范围的临床意义，与标准手术组比较，扩大组未显现出对预后的改善作用。这两项研究从研究质量方面优于既往的 RCT 研究，但仍然存在样本量偏小的问题。基于前述研究结果，目前国内外对此问题虽已达成一定共识，但仍有较大争议。在今后一段时期内，此问题还会继续成为研究热点。本指南提倡针对此课题开展临床研究，但在常规临床工作中，建议行标准范围的淋巴结清扫。

（四）关于可能切除的胰腺癌的治疗问题

　　可能切除的胰腺癌治疗的核心问题包括两方面，其一是联合血管切除，即安全性评价；其二是能否做到 RO 切除，即有效性评价。目前对于联合肠系膜上静脉 (superior mesentenc veln，SMV) 和门静脉（portal vein，PV）切除呈现出较为积极的治疗观念。以安全性为基础，部分学者认为局部受累的 SMV 或 PV 可直接手术切除，无需通过新辅助治疗。

　　导至联合 SMV 和 PV 切除术后患者生存期长短不一、并由此对其有效性产生争论的原因，一定程度上在于部分预后差的患者实际为 R1 甚或 R2 切除。有学者综述了 52 项联合 SMV 和 PV 切除的胰十二指肠术患者资料后认为，需行 SMV 和 PV 切除的患者更易有阳性切缘 (40.5%) 及合并淋巴结转移(67. 4%)。

　　以此为基础，目前更多提倡对可能切除的胰腺癌患者行新辅助放化疗，以提高 RO 切除率。关于新辅助治疗的有效性，尚缺乏大样本量的 RCT 研究结果证实，治疗方案及周期也多不一致，本指南提倡对此课题开展多中心的前瞻性研究。

（五）提倡对胰十二指肠切除标本的标准化检测

　　本指南将标本切缘的标准化检测列为重要内容之一，对肉眼及镜下检测的规范均有较为详尽的阐述。既往无论外科或病理科医生对此关注均不足，特别是一些外科医生或研究生在标本切除后往往就地取材，标本送至病理科前多已被破坏，影响后续病理科医生对切缘的准确判断。本指南提倡术者与病理科医生共同对完整标本进行处置，以不同颜色染料标记胰颈部、SMV 和 PV 沟槽、SMA 右侧及钩突后侧切缘，多处取材在显微镜下检查，尤应注意标本最易出现阳性切缘的腹膜后切缘即 SMA 右侧部位。

（六）新标准下关于 R1 切除的意义

　　如前所述，以“1mm 原则”为判断标准，大多数胰头癌为 R1 切除。既往文献多认为，姑息性切除与短路手术相比，无助于改善患者预后，不建议行姑息性胰十二指肠切除术。如何在新标准及 MDT 模式下重新评价 R1 及 R2 切缘，是目前困扰外科医生的一个问题。有限的前瞻性研究结果表明，R1 切除与双短路手术比较，可显著改善患者预后。

　　R0 切除作为手术的目的，应予以提倡，但由于胰头肿瘤解剖位置的特殊性，多以 R1 切除作为手术结果，但仍可改善预后，可予实施。R2 切除与双短路手术比较，无助于改善患者预后，多于短期内即出现局部复发或远处转移。通过术前的可切除性评估、MDT 讨论及术中探查，应力求避免 R2 切除。

　　由于术者实践经验的不同及患者的个体化差异，导至胰腺癌的治疗极具复杂性，对某一具体诊疗行为的评价也难有绝对一致的结果，特别是匮乏高级别的循证支持，目前胰腺癌的共识或指南性文献仍多源于经验性证据。

　　因此，需以发展的视角看待和评价指南，也体现出指南的局限性和不断更新修正的必要性，但这并不妨碍指南性文献对临床实践的指导。源于临床，通过经验积累不断完善并指导临床，避免弯路及重复性错误，是制定指南的意义所在。

文章摘自《中华外科杂志》2014 年 12 月第 52 卷第 12 期 P891-893

文章作者：杨尹默 刘子文 廖泉 赵玉沛