肺癌筛查方法的评价

临床医师

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，发病率及死亡率均位于恶性肿瘤的第一位，成为公认的危害人类健康的杀手。肺癌的预后与临床分期密切相关，由于症状及体征出现较晚，80%的患者在首次就诊时即已出现转移，因丧失了手术机会而致5年生存率仅有16%，与此相反，Ⅰ期患者的5年生存率可达到90%。若能在发病早期发现，便可能有效改善肺癌患者的预后。

因此，建立合理有效的筛查方案，对高危人群进行简单而有效的筛查是临床工作的重点。目前所用的筛查方法主要有如下方法。

1.痰细胞学检测：肺癌筛査方法中，痰细胞学检测是最传统也是最早期的手段，从1930年至今沿用，其优点在于特异性高，并且可对肿瘤进行病理分型。但因为细胞学检测受诸多因素影响，敏感度较低，且与病灶部位和病理类型相关，因此痰细胞学检测在筛查中的作用大大受限。

2.X线胸片：从20世纪50年代起，利用胸部X线胸片进行肺癌筛查的临床试验便在世界各地开展起来。在1970年，X线胸片在肺癌筛查中的作用被认可，因与对照组相比，X线胸片筛查出的肺癌相对早期，预后相对较好。然而，后续的4项随机对照临床试验观察了X线胸片联合痰脱落细胞学筛查是否能够降低肺癌的病死率，结果均为阴性。

考虑到早期临床试验在方法学方面存在着较明显的不足，这些矛盾的临床数据导致X线胸片在肺癌筛查中被广泛认为是无效的。美国癌症协会在1970年推荐在目前吸烟者及既往吸烟者中使用X线胸片进行肺癌筛查，在1980年却取消了这项推荐。1990年开始的前列腺、肺、结直肠和卵巢肿瘤筛查试验在2011年发表的结果再次指出，每年利用X线胸片进行筛査并没有有效降低肺癌的病死率。

但毋庸置疑的是，X线胸片单独或者联合痰细胞学检查能够筛查出相对早期的肺癌，与患者的预后相关，尽管目前尚无证据支持X线胸片可以降低肺癌的病死率，但不否认X线胸片在肺癌筛查中的作用。X线胸片的敏感度主要取决于病变的大小和位置、影像质量以及医生本身的技术水平。若肺部病灶较小或靠近纵隔，或者阅片医师本身的失误，会导致X线胸片检测的敏感度降低。因此，临床工作人员逐渐在更新、更敏感的影像技术中寻找适合于肺癌筛查的手段。

3.低剂量螺旋CT扫描：低剂量螺旋计算机断层扫描（LDCT）是自X线胸片之后肺癌筛查的新技术，也是近年来国内外临床研究的热点。与普通CT平片相比，LDCT的优点在于其放射剂量仅为其1/6，却能检测出直径近2mm的肺部结节，敏感度是X线胸片的10倍，并且LDCT可以利用计算机技术对病灶进行三维重建，利于对病灶性质进行分析并进行随访。总体而言，LDCT既可以降低受检人员的放射线暴露时间又能获取足够的胸部影像，因此逐渐成为肺癌筛査的主要方法。

1990年起，欧美国家开展了LDCT筛查肺癌的临床研究，目前的主要研究包括了法国的DEPISCAN新影像学技术与分子诊断检测和筛查早期肺癌、意大利的多中心肺检测试验（MILD）、丹麦的肺癌筛查试验（DLCST）、意大利的肺癌CT筛查试验（ITALUNG）、荷兰比利时的肺癌筛查试验（NELSON）以及美国国立癌症研究所（NCI）的国家肺癌筛查试验（NLST）。

NCI在2011年8月在《新英格兰杂志》上发表了NLST随访6.5年的结果，这项关于肺癌筛查的多中心、前瞻性的荟萃分析共纳人53454例受试者，在吸烟者中采用LDCT与X线胸片进行定期肺癌筛查。研究结果证实，高危人群接受每年I次连续3年的LDCT筛查，肺癌的病死率可降低20%，从而证实了LDCT在肺癌筛查中的重要性，为临床应用提供了重要依据。

基于NLST的结果，美国国家综合癌症网在2011年10月首次发表了肺癌筛查指南，建议对肺癌高危人群每年进行LDCT筛査。2013年最新NCCN指南推荐在年龄超过50岁、吸烟史超过30包年、现吸烟或戒烟时间尚不足15年的高危人群中进行LDCT筛查肺癌，证据级别为Ⅰ类。根据NLST的数据，这些髙危人群应接受每年I次连续2年的LDCT筛查，再根据身体情况进行重新评估。

除NLST之外，另有3项研究也已发表了结果，DANTE、DLCST及MILD的结果并不支持LDCT筛査肺癌与生存获益相关。但值得期待的是，目前仍有数个欧洲临床试验尚在进行中，包括DLCST、ITALUNG和最大的一项NELSON试验，后者纳人15822名受试者，随机对照LDCT与普通观察肺癌诊断及其病死率的差别，最终结果将在2016年发表，希望这些临床试验的数据能够为LDCT在肺癌筛查中的作用提供更强大的依据。

基于目前临床数据，美国预防服务工作组（USPSTF）2013年肺癌筛査推荐指南中再次强调年龄55~80岁、吸烟指数为30包年且目前仍在吸烟或戒烟时间不足15年的高危人群应每年进行LDCT肺癌筛查。一旦患者戒烟时间满15年或患有其他影响寿命或影响进行肺癌手术的疾病时，可中止筛查。

当LDCT发现肺部结节后，需要根据患者有无肺癌相关风险因素进行风险评估，根据结节的恶性概率的不同选择不同的后续检査办法。USPSTF2013年肺癌筛查推荐指南中指出：年龄、总累积烟草暴露量、戒烟时间是肺癌最重要的风险因素。其他风险因素包括特异性职业暴露、氡元素暴露、家族史、肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病病史。

临床医生根据这些风险因素、结节的影像学特征及一定的恶性概率计算模式计算结节的恶性概率。2013年最新版美国胸科医师协会指南中建议，根据概率的高低选择后续CT扫描监测、非手术性的活检（包括功能-像学检查、穿刺活检）及外科手术诊断。

近年来，除美国外，日本等国也同样在进行LDCT筛查早期肺癌的试验。结果指出，检出的肺癌中早期肺癌率高达80%，其中80%~90%患者可通过微创手术切除，无需进一步放疗和化疗。日本肺癌协会2009年公布的最新肺癌5年生存率，从1989年的47.8%上升至1999年的62.0%，其中主要得益于早期肺癌的筛查和诊断率的提高，尤其是直径〈2cm的肺癌。

需要指出的是，作为影像学检査方法，LDCT也存在一定的缺点，其中最主要的是假阳性导致的过度诊断和过度治疗，及由此产生的经济负担及心理负担。目前的临床研究指出，LDCT的结节筛査率大约为20%，其中RCT的筛查概率为3%~30%，而队列研究的概率为5%~51%。

大部分研究发现〉90%的结节是良性的。因此，进一步提高LDCT的分辨率，提高筛查准确性，降低假阳性带来的问题是肺癌筛查技术未来的方向。正电子发射断层扫描（PET）具有结合病灶影像学及代谢信息的双重作用，在小结节的筛査和诊断中准确性明显高于LDCT，但因费用较高，大样本筛查尚缺乏一定的可行性，但对于最大径〈1cm的病变，PET/CT的诊断价值明显受限。

4.血液肿瘤学标志物：除胸部影像学外，肿瘤标志物是细胞癌变时所分泌的活性物质，存在于癌组织及宿主体液内，对肺癌早期筛查和诊断具有重要意义。从早期的痰细胞学检测到目前的血液标本基因检测，临床工作人员也努力在分子生物学方面寻找适合的生物学标志物。

癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶和细胞角蛋白19片段是目前临床上常用并且认为是最有价值的肺癌标志物，这些标志物的单项检测可能具有一定的局限性，但联用时肺癌检测的阳性率明显增高，对早期诊断具有重要的临床意义。

端粒酶在恶性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等时表达上调，与其他肿瘤标志物相比，端粒酶活性的水平可在神瘤发生早期即开始上升，从而提示了端粒酶活性可能是肿瘤早期筛查的一个有利的生物学标志物。

循环肿瘤细胞（CTC）是循环中自由存在的恶性肿瘤细胞，从原发肿瘤或转移部位中脱离而进人血液。近年来，新的技术已发展至可从外周血液中识别、分离和鉴定这些CTC。与传统的侵人性方法如活检不同，CTC代表着一类可帮助肿瘤诊断的便利资源，现已认为是原发性肺癌的转移性标志物。进一步确认CTC在早期肺癌筛查中作用的临床试验目前仍在进行中。

除上述标志物之外，另有P53抑癌基因、血浆蛋白组学、循环DNA、SURVIVIN蛋白及P16基因等均是目前报道的肺癌筛査指标。但值得注意的是，单一的肿瘤标志物的敏感度较低，在大样本筛查中的作用受限，联合使用肿瘤标志物可能会增加早期肺癌的筛查率，这也需要进一步的临床研究结果证实。

5.问题和展望：一种好的筛査手段应在疾病的早期发挥作用，在特定疾病的危险人群中将患有疾病而无症状的患者识别出来，而筛查阳性的人群应再进行评估检测以确定是否真的患有疾病。尽管目前尚存在争议，但现有临床数据支持LDCT在早期肺癌筛査中具有重要的地位，并且期待更多的数据来证实其作用。

如上所述，肺癌筛査目前主要存在以下问题：（1）如何确定筛查髙危人群，如对不吸烟者以及女性如何确定筛査临界点，职业暴露和大气污染的影响如何考虑等；（2）如何提高筛查效率和准确性，避免和减少过度诊断和假阳性的发生；（3）医疗保险如何覆盖等卫生经济学考量。

将来如能够将传统检测技术与新技术进行有效的结合，一定会提高早期肺癌筛査和诊断的特异性。因此，精确锁定高危人群，重视多危险因素的影响（大气污染等）是未来应该重视的问题。在筛査技术上，采用更低的射线剂量结合敏感的血清分子标志物检测技术将会使肺癌筛査更早、更快、更准、更安全！

来源：中华结核和呼吸杂志