梁峻彬：基因检测，让改变发生

千姿百态

就在咱们主办方邀请我来做演讲的那天，我也恰好收到了公司同事给我做的肿瘤基因检测报告。这份检测使用了目前最新的高通量测序技术，把科学上认为和肿瘤的发生最为相关且具有临床研究证据的基因集合做了深度测序，然后比对和临床解读。我同事用一种古灵精怪的语气说，“你的报告出来了。我得跟你说一下，这个报告会给你这个CEO减分哦”。我心里一沉，莫非我的基因组里面有比一般人危险的成分？

我马上阅读了这份检查报告，的确检测到7个提高风险的点突变。但是作为技术人员，我并不担心这些结果，这个世界不存在完美的基因，我自己也有能力对这些突变秉承科学的看法。不过我留意到里面一个比较特别的位点，那就是ALDH2基因中的。这个基因负责产生乙醛脱氢酶，可以把喝酒后体内产生的中间代谢产物乙醛转化成乙酸。而我的报告显示，我属于突变性。本来杂合型还有那么一点分解酒精的能力，我的却是纯和的，这意味着我对酒精的分解能力不是一般人能比的，它是人群里面最弱的，垫底儿的那种——缺陷性纯合！如果喝酒的话，体内的高浓度乙醛会积累产生毒副作用，使得我比一般人具有显著增加的患上消化道癌症的风险。所以我明白我同事这么说的原因了，这意味着我的酒桌应酬能力较差，一喝酒就脸红头晕倒头睡觉。那么这个突变在哪个地区的人群中频率最高？广东。我就来自这里。看来以后到外面喝酒的时候，我可以把我的基因报告带上，也许能作为我的护身符，时刻准备着掏出来，“看，我是有证的”。当然，从自我安慰的角度来看，携带这个基因版本也有一个好处，那就是不会酗酒，身边的爱人会比较放心。

说到肿瘤相关的基因，大家可能会想起2013年5月份，美国电影明星安吉丽娜·朱莉在《纽约时报》发表的一篇专栏文章，讲述自己携带BRCA1基因突变，这个突变已经夺走了她家族里两位长辈的性命。最终她选择进行预防性手术，以降低乳腺癌的风险。这个报告让大家一下子对基因检测变得非常关注。回头看看美国对乳腺癌BRCA1和BRCA2两个基因的检测，对降低女性乳腺癌发病率起到了非常大的贡献。

根据美国国立癌症研究所的资料，携带BRCA1/BRCA2遗传突变的女性倾向在更为年轻的时候发病，其中约60%会在生命中的某个时间点患上乳腺癌。而普通人群中，这一比例只有12%。BRCA1/BRCA2突变类型患病妇女在遗传性乳腺癌中占了20~25%，占乳腺癌发病总量的5~10%。也就是说，100个遗传性乳腺癌病人中，就有5~10个是携带了BRCA1/BRCA2突变的。另外这同时还占了卵巢癌的15%。按照数据预测，美国2014年将有大概23万乳腺癌的新发病人，识别其中的非遗传性和遗传性类型就非常有意义。越来越多的临床研究投身于这方面的研究。肿瘤学期刊JOC最近一份研究认为，预防性卵巢切除术与BRCA1或BRCA2突变携带者的患癌、死亡风险显著下降有关。 对于那些携带BRCA基因突变的患者，她们的发病年龄、预后、复发和治疗方案都可能有所不同。同时，这些病人家族中的某些人如果是携带者的话，如何进行风险管理？哪些人该进行强化体检，哪些人该进行预防性外科手术，哪些该进行药物预防措施？这些问题将促使现有医疗系统在疾病治疗和健康管理方面更加专业。在中国，安诺优达已经在为中国健康促进基金会提供基因组技术支撑，在全国范围支持开展遗传性乳腺癌调查分析。

刚才讲的两个话题，主要是关于肿瘤基因遗传风险评估的。其实基因检测，特别是基因组测序技术，已经开始展示在肿瘤个性化治疗上的强大力量。

我相信肿瘤基因组测序这个行业会进化得非常快，因为整个社会体系在这方面都承受着巨大的压力。这个人群都是受到生命的威胁的，生命是无价的。实际上，针对不同的肿瘤，医生们也在或多或少地针对用药或预后进行个别基因片段的检测。过去我们的治疗很多是在病人身上试药，不行再换一种，但肿瘤病人的时间是最宝贵的，时刻面临着死亡的威胁。因此，只进行单独和个别的DNA片段分析是不够的。随着肿瘤基因组信息的爆发式增长，肿瘤也逐渐被认为不能再按发病部位来区别了，而要更多地以突变特征为导向去归类和开展治疗。每年药企开发出来很多靶向药物，需要检测特定基因进行病人分层，研究人员在得到大量与预后、复发等相关的突变和染色体信息后，就需要在治疗之前迅速高效地对这些数据进行分析。因此我们看到，基因检测在肿瘤这一块，正在快速向全基因组测序方向发展了。

去年早些时候，美国的Foundation medicine基因组公司上市，这个公司使用基因组测序技术来指导肿瘤病人的治疗。我看了相关材料后发现，竟然有37%的医生在看到他们出具的基因报告后，对治疗方案进行了修改。这个数字在医学领域绝对具有革命性的意义，它象征着新一代基因组测序的威力。而今年，Illumina宣布基因组成本下降到1千美金，这对整个肿瘤治疗领域的推动力是巨大的。连我自己都想马上测一个，然后把数据公开，让大家来围观我的基因。

如今，肿瘤个性化治疗已经和大数据、云计算、移动医疗等时髦名词混搭在一起。这传递给我们一个信号——肿瘤的治疗必须要发生革命性的改变，而从基因组分析上来看，这种改变首先是实现私人定制，从根本上获得病人的全部基因组数据，最好是全景的，实时的。这些数据真正属于病人自己，每一个病人都不一样，而且同一个病人在不同时间的组织样本也不一样的。而且这种定制是通过对DNA数据的IT化应用为基础来最终实现的。

现在的CPU已经不太跟得上基因组数据对计算的要求了。想想这样的一个场景，将来仅一个病人的基因组数据就要达到上千个G。上万个、上十万个病人的数据量就犹如浩瀚的星空一样，这会挑战现有的基础设置和人才智力系统。这些数据要必须通过非常高效的方法组织起来，才能够真正用于对病人的治疗和肿瘤的先锋研究。这个巨大的挑战会革新整个肿瘤医疗行业，重构行业的生态系统：医生们的基因组和遗传学知识变得更重要，同时他们还需要IT和数据专家、伦理和遗传咨询专家的支持；数据处理的硬件和软件的要求会加速进化，我们可以留意到IBM、谷歌和三星等IT巨头在纷纷部署。

人类基因组计划的完成给整个生命科学带来了巨大的推动力。2006年以后，基因组测序发展得非常快。除了在肿瘤个性化治疗展示了巨大价值，在人类生殖健康领域也有非常成功应用的典范，那就是无创产前DNA检测。这是一个非常有趣的基因检测技术。十几年前，欧洲研究人员发现，母亲怀孕时候，胎儿的一些遗传物质会跑到母体血液中，后来香港的科学家进一步阐述了这种现象。现在我们都比较清楚了，胎儿的DNA、RNA碎片、甚至细胞都会通过胎盘跑到母体里面去。科学家们在这个基础上开发了无创产前DNA检测技术，通过从孕妇手臂上取血，把孕妇血液中海量的游离DNA捞出来，就能对胎儿的唐氏综合征等染色体疾病进行精准分析。

这个技术的优点是非常可靠安全，具有与羊水穿刺等现有产前诊断技术一样的精准度，可有效避免高风险孕妇因产前诊断引发流产和感染的风险。中国卫计委产前诊断专家组、美国妇产科医师学会、美国母胎医学会和欧洲相关生殖学会这几年都对这个技术做出了很高的评价。最近，发表在新英格兰医学期刊的文章更是表明，不仅仅是高危孕妇，无创产前基因检测技术对低风险孕妇也同样有益。相对于常规产前筛查，无创产前DNA检测技术具有显著更低的假阳性率和显著更高的阳性预测值。

经过我们这几年的临床实践，无创产前这项技术已经实实在在地推动产检技术进入了无创时代，也开始慢慢提升了孕妇对产筛的信任度和接受度。由于常规产前筛查仅有60~70%的准确性，无创技术则能达到99%，相当比例的孕妇都主动要求参加无创产前。我和行业里的专业人士交流，他们说，三年前，我们根本相信不到产检这个领域变化来得如此的快，既有的产检产品厂商要开始思考自己的市场危机了。

产前诊断中心每做100份羊水刺穿，可能就只有两三个胎儿是患有唐氏的，其他的绝大部分都是健康的胎儿。这就不难理解，孕妇为什么会对新技术有那么大的积极性。这种积极性就是一个非常好的推动力，让产科发生快速改变。我认为无创产前检测到现在已经演变成一种消费者主导的技术。这个对妇产科也是一个非常好的事情，因为孕产妇多，医疗资源缺乏，分布也不均匀，很多医院原来做羊水穿刺的诊室任务繁重，很多孕妇挂不上号。新的基因技术不但能够提升产检的可靠性，还能够使得医院的人力得到更加高效的配置，让有急需的孕产妇得到优先服务。现在，医生对无创产前技术的认可度已经非常高了。

实际上，除了上述的肿瘤预防和治疗、产前诊断，基因检测技术的进步为医疗带来了多方面的变革。例如辅助生殖领域，通过事先对胚胎进行单细胞全基因组扫描，选择那些没有致病突变和染色体异常的健康胚胎植入母体子宫，就可以明显提高“试管婴儿”成功率，减少妇女反复尝试受孕的痛苦。最近甚至有一个美国的遗传检测公司申请了一个专利，就是利用基因技术帮助准父母选择具有特定性状的胚胎，孕育定制化婴儿。不但可以排除遗传病，还可以决定要一个什么样的后代，例如，皮肤和头发颜色、运动能力等。就像菜单一样，可以随意勾选，私人定制。

再过五到十年，我们会发现自己再也不愿意回到过去了。这些变革将在各个层面得到体现，有些是温和的，有些是激烈的，甚至是摧毁性的。我们会发现临床医生的观念在不断更新，越来越多的医生开始具有遗传和基因组知识；数据和生物信息专业开始变得普遍和重要，医疗智力资源结构巨变，基因组大数据开始云端化，测序终端便携迷你化，遗传咨询扮演重要角色。相应地，行业监管也一定会发生翻天覆地的变化。

如果用两个关键词来描述这一切，我会说，Digitalized and Personalized.

来源：熵量