NEJM：中低收入国家丙型肝炎治疗面临的挑战

临床医师

丙型肝炎病毒（HCV）被识别后仅仅20年，对病毒生命周期认识的不断提高产生了一些新型的极具潜力的治疗方法。最早到2015年，大多数HCV基因型患者的持续病毒学应答率将达90％左右。短期，无干扰素，固定剂量，单药治疗的便捷方案可有效“治愈”HCV，且不良反应明显优于既往疗法。

使用这些药物有望降低随访监测频次，因不良反应住院治疗的比率，对专家治疗的依赖程度以及疾病进展相关资源需求，包括肝移植以及终末期肝病和肝癌的治疗。然而，随着药物费用可能超过90,000美元/疗程，如何将这些显著的进展扩大到高收入市场以外的1.5亿（估计数）HCV感染者还有待观察。

中低收入国家HCV治疗的负担

丙型肝炎病毒与全球28％的肝硬化病例和26％的肝癌病例有关，每年导致近500000人死亡。中低收入国家占全球HCV负担的80％以上，大多数感染者在南亚，东南亚，北非，中东，东南亚。基因型4，5，和6 HCV在上述地区特别常见，但新型治疗方案对上述基因型的疗效可与美国和欧洲基因1型（欧美的主要HCV基因型）类似。

中低收入国家的多数HCV感染患者仍然未得到治疗。以往的HCV的治疗需要每周注射干扰素及利巴韦林联合治疗。在资源有限地区，这种治疗面临着诸多挑战，其中包括干扰素制剂的费用，6-12个月的长期治疗，以及包括流感样综合征，血细胞减少，感染，抑郁症和肝功能失代偿在内的不良反应。

两代直接抗病毒药物（DAAs）

2011年，第一代直接抗病毒药物（DAAs）-telaprevir和boceprevir - 获批，并可使持续病毒学应答率从既往方案的40-50％升至65-75％。但由于仍然依赖于长期干扰素和利巴韦林治疗，这些药物尚未在在中低收入国家广泛应用，而仅获批用于HCV基因1型治疗。这些药物也有着临床显著的不良反应，对病毒耐药的基因屏障较低，具有特殊剂量要求，以及存在多种药物相互作用–特别是在HIV合并感染患者需要抗病毒治疗的时候尤为如此。

已完成2期或以上试验的第二代DAAs，包括NS3蛋白酶抑制剂，NS5A抑制剂，核苷NS5B聚合酶抑制剂，非核苷NS5B聚合酶抑制剂，以及这些药物的联用。除了持续病毒学应答率明显提高（通常> 90 ％），最小不良反应和药物相互作用，2-3个月的短期疗程，及单片，固定剂量组合的可能性外，最明显的优点是高治愈率，且无需干扰素治疗。此外，上述药物中有许多药物对数种HCV基因型的体外疗效表现优异。这些进展与中低收入国家未经治疗患者高度相关。

药品费用是治疗的最大障碍

这一波全口服DAAs药物导致了严重的前期财政负担。预计医疗保险将仅负担高收入国家的患者，这些药物的成本约为90,000美元/疗程。相反，在低收入国家中，三分之二以上的药物费用担负不起，药品费用很可能是治疗的最大障碍。然而，全口服，DAA 3个月的费用保守估计在100-270美元之间。防治HIV的抗逆转录病毒疗法（ART）全球部署已经告诉我们，使这些药物广泛应用并负担得起是可能的（见《Examples of Key ART Access Strategies Applicable to Second-Generation DAA Access in Low- and Middle-Income Countries》一文中的例子） 。

一线ART年度成本已经从90年代中期的20,000美元以上/人降至100美元/人以下。 ART已从专科医师转至初级保健医生，医疗助理，护士和公共卫生人员手中，目前中低收入国家有近10万人正在接受治疗。由于高调宣传，高层次的国家和全球政策制定以及制药业参与，ART得以广泛应用。主要的解决方案包括世界卫生组织将ART治疗方案并入基本药物目录中，许可生产仿制药以及固定剂量联合治疗，差别定价原有品牌药物，并消除仿制药的生产障碍。其他疾病的治疗也有类似的成功。在印度，由于法律途径允许生产仿制药，治疗慢性粒细胞性白血病药物伊马替尼和治疗肝癌药物索拉非尼的费用已从每月2,000-5,000美元降至每月不到200美元。

新一代DAAs的五大优势

在我们看来,治疗HCV的新一代DAAs的最大财富是其在资源有限情况下的前所未有的实用性。事实上，这些药物可能会比ART的障碍少。首先，患者可能对DAA方案依从性较好，因为通常为每日一次，有或无利巴韦林。其次，迄今为止，试验中DAAs很少有不良反应，且药物相互作用最小，即使对需要ART治疗的HCV- HIV合并感染患者也是如此，而对既往HCV经治患者而言这一直是个问题。第三，为了实现治愈终点指标，所需要的疗程可能不会超过3个月，而3个月以上治疗会限制长期随访，检测和不良反应的治疗。第四，预计DAAs对所有HCV基因型的疗效相似，这限制了耗费大量资源进行基因型检测以及制定复杂基因型个性化治疗方案的需求。最后，与资源有限情况下的ART处方模式一样，每日一次，固定剂量，耐受性良好的DAA方案的简易性特点很可能会减少对专科医师的依赖。事实上，为了尽量减少复杂性，DAAs可能是纳入现有艾滋病病毒基层医疗服务提供和监测基础设施的最优选择。

扩大DAAs治疗的挑战

丙肝感染率是HIV的5倍，不知道其感染状况的感染者仍占很大比例–这是扩大DAA治疗的几种挑战之一。首先针对高发病率国家以及区分高风险人群，如晚期肝纤维化，肝硬化，艾滋病或乙肝合并感染患者非常有必要。但是，最大的挑战可能源自较差的全球宣传，也许部分由于HCV进程缓慢的错误观念所致。全球病毒性肝炎（A，B ，C和E）死亡负担与艾滋病毒类似，但比肺结核或疟疾高，但这些感染疾病周围的政治和社会环境差异有着天壤之别。例如，2002年和2015年之间，艾滋病，结核病和疟疾全球基金收到了近300亿资金，然而消除病毒性肝炎没有专门的国际机构或资金雄厚，基础广泛的活动。而与艾滋病宣传风潮，艾滋病在2000年联合国千年宣言中的位置，以及随之而来的公众健康“例外论”（这带来了可观的收益）相比，也有几次将DAAs列为基本药物，建立更加灵活的基金筹措机制，或使中低收入国家从药物研发中受益的呼吁。

改革之路任重道远。在医学史上很少能研发出这样疗效明确的广泛用于治疗一种疾病且影响人类健康的疗法。我们相信，朝着公平获得这些（药物研发）进展进行努力非常必要。

原文检索：

Channa R. Jayasekera, Michele Barry, Lewis R. Roberts and Mindie H. Nguyen. Treating Hepatitis C in Lower-Income Countries. NEJM, April 10, 2014; DOI: 10.1056/NEJMp1400160