Lancet综述：2型糖尿病发病机制和治疗的历史变迁

临床医师

正常情况下糖代谢受胰腺β细胞和胰岛素敏感组织构成的反馈环调节，组织对胰岛素的敏感性影响到胰腺β细胞的分泌。如果出现胰岛素抵抗，β细胞分泌胰岛素增加，维持血糖水平正常。只有当β细胞不能释放足够的胰岛素来抵消胰岛素抵抗，血糖水平才开始升高。　　β细胞功能障碍受遗传和环境双重因素的影响。葡萄糖、氨基酸和脂肪酸可以导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，肠道菌群变化也有影响。尽管目前有多种降糖方案，但还需要更有效的治疗方法来延缓β细胞的功能。
　　如何预防和治疗2型糖尿病，及这些治疗的副作用，最近的临床研究提供了非常重要的信息。然而我们还需要更长时间的研究，评估2型糖尿病药物治疗和代谢手术治疗的效果，寻找新的方法防治糖尿病，减少糖尿病的危害。
　　2型糖尿病的流行病学
　　随着肥胖人群呈爆炸式增长，2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）发病率迅速增加，作为一种非传染性疾病直接影响到3.7亿人群。T2DM的发病机制及治疗，目前还缺乏一致的观点，微血管和大血管并发症仍然是未来几十年的重担。
　　2型糖尿病发病机制：过去、现在和将来
　　过去：β细胞功能障碍和胰岛素抵抗
　　随着胰岛素放射免疫测定方法出现，可以测定食物刺激下的胰岛素水平，有助于发现早期2糖尿病患者。随后，报道了静脉刺激下（包括葡萄糖）这些患者现为胰腺β细胞分泌功能不足。后来发现这些患者并不是真正的胰岛素分泌不足，把这种现象称为胰岛素抵抗。胰岛素敏感性下降，导致了肝脏葡萄糖产生增多，肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取减少。
　　现在：β细胞反馈调和葡萄糖稳态
　　2型糖尿病发病机制是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，这一观点在过去很长一段时间内一直存在争议；一部分学者认为胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制，而胰腺功能障碍是后期的表现。
　　正常情况下血糖在一个非常窄的范围内波动，这种稳态受体内胰岛素、血糖组成的反馈环的调控。随着这一发现，之前的观念逐渐发生改变。反馈环由胰腺β细胞和胰岛素敏感组织组成。β细胞受刺激后促进胰岛素释放，促进胰岛素敏感组织对葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的摄取。反之，这些组织反馈信息给胰岛细胞，提示胰岛素缺乏。
　　介导这一过程的介质还不明确，有可能是中枢神经系统和体液系统的整合。胰岛素抵抗伴随着大多数糖尿病患者，为了维持正常糖耐量状态，胰岛β细胞就要分泌更多的胰岛素。如果β细胞不能分泌更多的胰岛素，这时血糖水平就开始升高。
　　根据空腹和餐后2小时血糖水平，分为空腹血糖受损（impaired fasting  glucose，IFG）、糖耐量减低（impaired glucose tolerance,IGT）（这两者共同作为糖尿病前期来对待）和糖尿病之间进行区分，但是并不能根据胰腺β细胞功能下降的程度来确定血糖升高的幅度。如果存在糖耐量受损，就说明存在胰岛素抵抗。
　　即便是正常范围内的血糖水平增加，也是由于胰腺β细胞功能持续下降的结果。随着疾病的进展，β细胞功能进行性恶化，最终由IGT转变为T2DM。
　　在伴有比较明确的糖尿病危险因素（比如，患者一级亲属患糖尿病、女性曾出现过了妊娠糖尿病或者多囊卵巢综合症及老年人群）时，胰腺β细胞功能就已经开始下降了，并慢慢进展为糖尿病。此外，β细胞功能具有基因遗传性，极大地影响了不同种族、不同民族糖耐量异常和2型糖尿病的发生率。
　　虽然我们对于胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能障碍在T2DM发病过程中的重要性有了进一步的了解，并且明白它们和患病高危状态有关，但是疾病进展过程还是有明确异质性，可能还包括其它致病因素。
　　基因、环境和2型糖尿病
　　基因和环境都是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的重要决定因素。基因谱的改变，并不能解释T2DM发病率在近几十年快速增长的现象，但是环境的改变对于我们了解这一现象非常重要。
　　由于技术和分析方法的进步使得我们能够检测出2型糖尿病发病的相关基因。利用候选基因的方法，PPARG是第一个筛选出来的基因。
　　对全基因组研究结果进行分析，发现至少50个基因位点和2型糖尿病相关。此外，发现有53个基因位点和胰岛素及血糖相关（并不是和空腹及餐后2小时血糖都相关），其中33个位点和2型糖尿病相关。尽管有一些基因位点和肥胖及胰岛素抵抗相关，但是大部分都是和β细胞功能相关的。这些位点的基因产物大部分都不能明确地被鉴定出来。
　　除了能量摄入增加、消耗减少外，其它环境因素也很重要。食物成分尤其是脂肪（特别是饱和脂肪酸）摄入增加，在肥胖、胰岛素抵抗、β细胞功能障碍及糖耐量异常发生发展过程中起着重要作用。随着年龄增加，在碳水化合物刺激下，胰腺β细胞的应答能力下降，一定程度地导致老年患者糖耐量下降。
　　孕期母亲体格可以影响到宫内环境，宫内环境异常可以引起后天基因表达发生改变，增加后代发生肥胖和2型糖尿病的风险。最近的讨论的焦点是环境中的化学物质在肥胖和糖尿病流行中的作用。
　　β细胞数量下降和α细胞功能障碍
　　众多周知，2型糖尿病患者胰腺β细胞数量减少。可以由多种因素，包括糖脂毒性和淀粉样蛋白在胰腺的沉积，通过氧化应激和内质网应激引起胰腺β细胞凋亡。丢失的β细胞不能通过新生β细胞进行补充，因为30岁以后胰腺细胞就不能进行更新了。
　　2型糖尿病胰腺β细胞细胞数量是减少的，仅仅这些并不能给予充足的理由来解释胰岛素释放功能受损。β细胞抑制剂的丢失在β细胞功能潜在缺陷中是否具有重要作用；β细胞数量减少的同时单个胰腺β细胞胰岛素分泌量增加，是否能导致胰腺β细胞继续减少，目前这些问题都没有得到解决。相较于β细胞的数量，阐明胰腺β细胞的功能具有重要意义，据此可以发现新的药物来保存β细胞功能，改善糖耐量状态。
　　尽管好的研究比较少，但是α细胞分泌胰高血糖素功能失调，表现为空腹胰高血糖素水平升高，不能抑制进食后胰高血糖素分泌，从而出现高血糖。α细胞调节功能失调是原发还是继发于β细胞功能异常，目前还不清楚。然而，胰岛血流中有β细胞、α细胞及分泌生长抑素的δ细胞，高浓度的胰岛素水平可以抑制α细胞的分泌。其它β细胞产物，如锌、γ-氨基丁酸或者谷氨酸盐，可能也参与胰高血糖素的调节。如果能够减少胰高血糖素释放，或者削弱其功能，从而降低血糖，这是一种可选的降糖方案。
　　肠道和大脑
　　胃肠道分泌多种多样的肽类物质，但不是所有的肽类物质都直接参与营养素调节。胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽（GIP），被认为是肠降血糖素，作用于胰岛。GLP-1更为重要，它不仅作用于β细胞促进胰岛素分泌，同时还作用于α细胞抑制胰高血糖素分泌。正常糖耐量、糖耐量受损和2型糖尿病患者中，血清GLP-1水平一般没有明显的差异。但是进食后β细胞对GLP-1的应答存在缺陷，在一定条件下，持续输注GLP-1后这种应答反应明显增强。
　　β细胞对很多促分泌物质存在总体应答缺陷，这些物质包括磺脲类降糖药、氨基酸和β肾上腺素能受体激动剂，对GLP-1的应答缺陷与此模型相一致。不论是在健康人群还是2型糖尿病人群（进餐时他们的胰高血糖素分泌被抑制的不够充分），GLP-1直接作用于α细胞从而抑制胰高血糖素的释放，β细胞产物也可以导致胰高血糖素释放，这种机制的影响目前还不是很清楚。有研究报道，减肥手术后GLP-1的浓度升高，使治疗后的许多益得以阐明，尤其2型糖尿病人群。不过，手术后血糖水平下降，GLP-1不是唯一的降糖机制。
　　胆汁酸在调节葡萄糖代谢过程中也具有重要作用。是重要的法尼酯X受体（FXR）内源性腺体，受体激活后，引起成纤维细胞生长因子19（FGF19）释放。胆汁酸也能够激活肠道L细胞上面的G蛋白偶联的胆汁酸受体1，促进GLP-1分泌。持续向十二指肠输注胆汁酸，血清FGF19水平增加，呈剂量依赖性，而对GLP-1和胆囊收缩素的分泌影响很小。FGF19具有胰岛素样的作用（促进糖原和蛋白质的合成，抑制糖异生），胆道系统在调节葡萄糖稳态过程中的作用还没有充分认识。
　　肠道菌群在2型糖尿病的病理生理过程中也发挥着重要的作用。肠道菌群的遗传信息是人类的100多倍之多，共同构成人类宏基因组学。许多肠道微生物分泌的物质功能远远超出了宿主基因组的功能，因此在人体生理学中发挥着重要的作用。这些肠道菌群在很多疾病的发生中起着重要作用（比如，肥胖和2型糖尿病），尽管引起人类代谢改变的细菌种类还不清楚。
　　其中两项研究通过测定粪便样本中菌群的变化，发现肠道菌群功能的改变可能和2型糖尿病的发生直接相关。然而，宏基因组标志物在不同人群中表现不一，提示它们预测糖尿病发生的能力可能不同。最近的一项研究，把体型偏瘦人群的肠道菌群注入到代谢综合征患者的肠道内，6周后，代谢综合征人群胰岛素敏感性发生了改变。最后，不同的肠道菌群可能影响到不同营养素吸收，因为人类的粪便菌落可以在短期内受到摄入的营养素影响。
　　中枢神经系统是代谢调节的另一个重要因素。交感和副交感神经系统，通过传入神经，或者间接通过循环系统，影响胰岛素和胰高血糖素释放及肝糖产生，从而调控血糖水平。迷走神经对于胰岛调节非常重要，如果切断了迷走神经，胰岛素分泌就会受到损伤。下丘脑是一个重要的整合器，去除小鼠的下丘脑，胰腺β细胞功能失调，出现高胰岛素血症。下丘脑还能够通过加强胰岛素、葡萄糖和脂肪酸的作用，促进肝糖生成。
　　胰岛素在肝脏的功能对于体重的调节也很重要，胰岛素活性下降容易诱发肥胖发生。给予啮齿类动物高脂饮食后，炎症诱发的神经损伤迅速出现。对肥胖和消瘦的人群进行影像学检查，发现这两类人群的下丘脑结构发生了改变，这与肥胖人群发生神经胶质细胞增生相一致。最后，大脑时钟基因的表达对于昼夜节律形成非常重要；睡眠成为研究的热点，因为睡眠的昼夜模式和睡眠质量对于代谢过程具有重要影响。
　　全身和胰岛炎症
　　肥胖通常表现为全身炎症状态，临床前的证据表明胰腺β细胞功能障碍和全身炎症状态相关。全身炎症的标志物为C反应蛋白（CRP）及其上游调节因子白介素6（IL-6），横断面研究表明这两个炎症因子和胰岛素敏感性及β细胞功能有关。生活方式改变和药物治疗能够改善炎症状态，还能够改善2型糖尿病患者的胰腺功能。
　　炎症对β细胞的直接作用就是激活了胰岛内免疫反应。葡萄糖、脂肪酸促进胰岛分泌IL-1β，天然产生的拮抗剂（尤其是IL-1受体拮抗剂）平衡和调节IL-1β细胞对胰岛和其它组织的作用。2型糖尿病患者血液循环中IL-1β和IL-1受体拮抗剂水平是升高的，IL-1受体拮抗剂开始治疗后血清IL-1β和IL-1受体拮抗剂水平下降，胰岛炎症减轻、β细胞功能得以改善。
　　脂肪组织增多和活化的巨噬细胞堆积相关，巨噬细胞活化后可以表达几种促炎基因，包括可以在局部损伤胰岛素信号通路的细胞因子（如TNF-α）。前反馈也发挥着重要的作用，转录因子激活后，导致产生更多的促炎细胞因子。当细胞因子产生足够多时，就释放到循环中，这样细胞因子可以对远隔部位（比如肝脏和骨骼肌）发挥作用，加重胰岛素抵抗。相似的过程也可发生在肝脏枯否细胞（常驻巨噬细胞）和募集的巨噬细胞。下丘脑炎症可以导致中枢性瘦素抵抗和体重增加。
　　展望：遗传学、表观遗传学和组学研究
　　尽管对于2型糖尿病的遗传学有了很大的进步，但是还有很多需要进一步研究。遗传和环境因素如何相互作用，促进了胰腺β细胞进行性丧失，目前还不清楚。环境因素和高血糖共同导致DNA表观遗传学和组蛋白改变，因此涉及到2型糖尿病发生发展的器官基因表达被修饰，包括β细胞在内。
　　这些改变能够增加2型糖尿病的患病风险，能否加速疾病进展，这是很有意义的研究。最后，由于只有一小部分2型糖尿病患者患病风险归因于已经明确的基因位点，因此寻找稀少基因位点变异的方法比如外显子测序法，可能会提供额外的间接和可能的治疗方案。
　　所谓的组学（例如代谢组学、脂类组学、蛋白质组学、基因组学和转录组学）主要利用群体研究的方法来研究细胞和人体成分方法。把这些方法整合在一起使用，可以更好的理解2型糖尿病发病机制，及不同的降糖药反应的异质性。代谢和脂类组学的研究表明，支链氨基酸和芳香族氨基酸的增加和肥胖及2型糖尿病相关。
　　此外，具有高浓度特异性葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的患者，和低浓度的其它氨基酸和脂肪酸，经过7年的随访，2型糖尿病的发病风险增加。这些基本标志物是部分还是全部，和遗传因素、饮食因素或者肠道菌群的作用相关，目前还不明确。
　　长远来看，这些新的方法可以鉴别出新的基因和代谢指标；确立胰腺β细胞和胰岛素敏感组织之间反馈环的介质，可以通过这些评估获得这种介质详细的水平，而且有助于阐述疾病的异质性。而且，这些评估方法能够弥补治疗的不足，并且促进治疗2型糖尿病代谢环境失调的最好方法的出现，这种代谢环境不仅包括血糖，还包括脂肪酸和氨基酸。
　　2型糖尿病的治疗
　　口服和注射药物：已有的知识、经验教训和对未来的影响
　　2型糖尿病发病率增加，导致出现了许多新的安全降糖的方法。这些治疗的目的是降低高血糖，尽可能的使血糖接近正常水平，预防并发症的发生发展。尽管由于药物副作用或者治疗效果不佳，一部分治疗方案并未取得成功，但是也有几个非常不错的公认的研究，并被广泛应用。不过，不同的个体对药物的反应可能明显不同，主要是由于2型糖尿病发病过程中存在的自然异质性。
　　通过胃肠道发挥作用的药物
　　通过胃肠道发挥作用的药物包括α-糖苷酶抑制剂，通过延缓糖水化合物在胃肠道降解抑制葡萄糖的吸收；普兰林肽，减慢胃排空的速度，延缓葡萄糖的吸收；胆汁酸结合树脂，考来维纶减少胆固醇吸收，修饰胃肠道分泌的能够降低葡萄糖水平肽类物质。
　　肠促胰素（GLP-1）相关的药物主要是模拟或者增强肠道细胞分泌的GLP-1和GIP的作用。GLP-1 受体激动剂是一种半衰期比GLP-1长的肽类，二肽基肽酶4（DPP4）在体内主要是快速降解GLP-1和GIP，DPP4抑制剂可以阻断DPP4的作用。改善肠促胰素类药物的药代动力学和药理学的研究仍在研究之中，研究目的是减少药物用量并改善血糖。
　　持续大剂量的GLP-1静脉输注能使血糖正常，和皮下注射相比，恶心、呕吐不良发生率更低，而这些副作用在单次给药时比较明显，影响血糖水平正常化，目前这种机制还未充分明确。新的药物能否进一步改善血糖控制水平，减少恶心、呕吐等副作用，目前还不清楚。除了能够明确的改善血糖水平，肠促胰素类药物还能够保护心血管系统，尽管有2个干预性研究显示中性结果。曾有研究报道肠促胰素类药物能够增加急性胰腺炎的发病风险，这项研究是基于具有内在偏倚的药物安全监视和行政管理数据库而得出的结论。
　　最近，关于GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂引起胰腺恶性病变的投诉相对较多。这是基于一个小样本脑死亡器官捐赠者的组织学研究结果，这项研究中几个关键性变量和对照组比较前没有进行匹配。重要的是，尽管出版社也收到报告，他们在对欧洲药品管理局数据进行充分评估后，指出支持胰腺癌和药物之间因果关系证据不足。
　　钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂
　　肾脏可以滤过和重吸收葡萄糖，还能通过糖异生生成葡萄糖。一般来讲，肾脏葡萄糖最大滤过量小于重吸收的量，因此尿中几乎检测不到葡萄糖。SGLT2可以从尿液中重吸收葡萄糖，根据这一原理研发了SGLT2抑制剂，增加尿葡萄糖排泄量。达格列净和坎格列净是最近上市的两个新药，其它类似药物还处于临床试验阶段。
　　SGLT2抑制剂能够有效地降低血浆葡萄糖浓度、体重和血压。不过，接受SGLT2抑制剂治疗的人群尿中葡萄糖浓度增加，导致这类人群生殖器霉菌感染的发生率增加了5倍，40%感染发生在下尿道；这些药物引起血清LDL-C和HDL-C胆固醇水平轻度升高，具体机制不清楚。由于感染风险增加及潜在的心血管疾病风险（如果LDC-C的改变大HDL-C的改变 ），这种药物很可能不被患者和卫生保健人员所接受。评价这类药物心血管安全性的长期研究目前正在进行。
　　通过中枢神经系统发挥作用的药物
　　尽管大脑对于糖代谢的调节至关重要，但是研发出作用于中枢神经系统的降糖药物还是比较困难。多巴胺受体激动剂溴隐亭是唯一批准用于降糖的药物，可使生理节律重建。生理节律的形成很大程度上取决于时钟基因，这类基因在中枢和外周组织表达，并影响到和代谢相关的几个器官和系统。通过中枢神经系统发挥作用的降糖药物，主要是通过减少食物摄入量和体重来降糖的，比如GLP-1受体激动剂，如果能够通过血脑屏障，则它能够有效的降低体重。
　　改造后的胰岛素
　　近些年，胰岛素治疗取得了实质性的进展，从动物胰岛素到人胰岛素制剂。对胰岛素进行修饰，改变其药代动力学特点，使其作用更快（更好的模拟餐后胰岛素的作用）或者作用时间更长，每日注射的次数更少，注射剂量更为灵活。与甘精胰岛素相比，得谷胰岛素（在皮下形成可溶性多聚六聚体）作用时间更久，血糖控制相似，夜间低血糖更少，目前已经在欧洲及好几个国家获得审批。不过，美国食品药品管理局对其心血管安全性进行质疑，在考虑重新获得审批前，要求有心血管安全方面的研究。
　　另一种作用时间比较长的胰岛素还在研究之中，这种胰岛素耦合聚乙二醇从而延缓其吸收和清除。是一种高浓度的胰岛素（500IU/ml），在部分胰岛素抵抗的人群非常实用；目前有大规模的临床试验正在进行，主要观察这种胰岛素一天注射2-3次的效果。
　　比较有兴趣的研究领域，包括胰岛素其它使用途径。尽管吸入性胰岛素是胰岛素历史上一个大变革，但是实际在临床应用还是存在很大困难，由于导致肺癌风险增加，这种用药方法也就终止了。口服胰岛素也受到挑战，要避免肠道分泌物对其破坏，同时要保证从肠道吸收入血的胰岛素量。
　　随着降糖方案不断出现，但这些方案都是迅速降糖。正在研发的所谓智能胰岛素，降糖作用是依赖于葡萄糖周围环境。当血糖浓度升高时，这种胰岛素活性增强；升高的血糖和糖基化的胰岛素和植物凝集素竞争性结合，因此释放出胰岛素，如果血糖浓度低于正常水平时，这种情况不会发生。这项技术还在研发之中，如果成功了，那么将会为临床提供一个非常有意义的治疗方案。将胰岛素修饰为肝脏选择性的胰岛素分子，目前也在研究之中。
　　未来大部分未经测试的领域的发展
　　治疗和预防：临床试验的目的和结局
　　目前情况
　　1998年，具有划时代意义UKPDS试验的研究者们认为，改善血糖控制可以降低初发2型糖尿病患者的微血管并发症。早期分析的结果并没有显示大血管疾病能够明显获益，因此后续4个大型的干预试验进一步评估强化降糖对心血管事件的影响。ACCORD、VADT和ORIGIN研究中主要使用胰岛素降糖，而ADVANCE研究用的是磺脲类降糖药格列齐特。
　　这几个研究没有一个研究表明强化降糖能够减少心血管事件，而且易感人群还有可能出现不良事件。ACCORD研究表明，病程长、强化治疗之初血糖控制差的患者，是强化治疗发生不良结局风险最高的人群，这类患者不应该迅速降低高血糖。和UKPDS研究结果相似，ACCORD研究表明改善血糖控制可以减少微血管病变的发生；不过这些阳性结果还要和强化治疗的潜在风险及心血管事件相平衡。
　　ADVACE研究结果也表明血糖控制良好，减少微血管并发症，改善了大部分肾脏病变的预后（尤其是微量白蛋白尿的减少）。ORIGIN研究没有发现甘精胰岛素可以增加癌症风险，尽管药物安全监视的研究认为胰岛素可以导致癌症的发生。研究没有发现胰岛素治疗可以引起癌症发生，甘精胰岛素治疗的2型糖尿病患者的血样分析，表明和低精蛋白锌胰岛素作用机制一样，都是激活了胰岛素受体A和B，并没有增加IGF-1受体信号通路。
　　因此，基于以上5个独立研究的结果分析，强化血糖控制可以明显减少糖尿病微血管并发症的发生，但是并不能减少心血管事件发生，在严重的2型糖尿病患者，强化治疗甚至是有害的。两个荟萃分析的结果得出了相似的结论。心血管事件结局的差异强调了血糖控制个体化的需要，正如ADA和EASD 关于2型糖尿病治疗指南所推荐的那样。
　　处理伴随的心血管疾病危险因素（例如LDL-C胆固醇和血压）更为有效，这和在Steno2研究中的多种治疗方法相一致，Steno2研究显示即使已经停止降糖、降压和降脂治疗后，微血管和大血管病变的发生率仍显示持续下降。
　　改变生活方式可以减轻体重，因此生活方式改变一直是2型糖尿病重要治疗手段，LOOK AHEAD试验就是研究体重下降（强化生活方式干预）对于心血管事件的影响。随访10年，发现尽管体重有了不同程度的下降，心血管事件的危险因素（包括血压和血脂）得到改善，但是与予以支持和教育治疗糖尿病患者（对照组）相比，生活方式的改变并不能减少心血管事件的发生。这种结果可能是因为参与试验的两组人群都对相关的风险因素进行了干预治疗。ACCORD研究结果与此相似。
　　Look AHEAD研究的其它几项结果也比较有价值。首先，和对照组相比，体重下降组人群糖尿病更容易达到部分或者完全缓解，需要的降糖药物更少，血糖控制得更好，而且HbA1c更容易控制在7%以下。尽管体重下降和其它药物治疗，但是治疗组和对照组仍出现了相似糖尿病进程，也就是说糖化血红蛋白不断在升高。其次，生活方式改变可以减慢糖尿病肾病的进程。最后，其它和更好的生活质量相关的健康事件，如睡眠呼吸暂停和死亡率得到改善。
　　2型糖尿病患者进行强化生活方式是有益的，不幸的是心血管事件并没有受益，这是2型糖尿病寿命短的主要原因。由于β细胞功能逐渐下降，因此2型糖尿病是一个进展性疾病。新药能否延缓β细胞功能衰退从而使血糖得到持久的控制？
　　ADOPT研究入选人群为新发的或者没有经过治疗2型糖尿病患者，分别给予4年的单药降糖治疗：格列苯脲、二甲双胍或者罗格列酮。格列苯脲在降糖之初具有最大的降糖效果，但是总体持久的血糖控制确实最差的。另外两个药开始的降糖疗效弱于格列苯脲，降糖作用最持久的是罗格列酮，降糖作用中等的是二甲双胍，这与β细胞功能相关的。
　　最近出现的新药能否使血糖得到长期持续稳定的控制还需要进一步验证。研究资料表明肠促胰素治疗的患者，胰腺功能得到改善，但是数据相对比较少。
　　空腹血糖受损和糖耐量异常人群是2型糖尿病高危人群，因此如何延缓疾病进展，主要是针对这些人群。几个研究关于生活方式改善和药物治疗可以延缓进展为糖尿病的研究，结果表明，在改善胰腺β细胞功能方面，生活方式改变比任何一种降糖药都更有效，不过除外噻唑烷二酮类药物。后续的延长随访试验显示，
　　这部分人群进行生活方式干预后，可以持续10年或者更久的受益，减少了发展为严重视网膜病变的风险。DPP研究中，干预治疗阶段，受试者空腹血糖和餐后2小时血糖控制在正常范围，减少了糖尿病发病率，这些都得益于β细胞功能的改善。
　　由此引发的问题是，到底是干预治疗改变了糖尿病的自然进程，还是早期治疗掩盖了糖尿病的进程？DPP研究中的曲格列酮和ORIGIN研究中的甘精胰岛素组，干预治疗所带来的好处在停药后仍然存在。尽管干预治疗可以延缓糖尿病的发生，但是目前还没有一个预防性治疗的药物得到正式认可。最后，2型糖尿病主要影响的人群是成人，但不幸的是年轻人群开始增多。
　　儿童2型糖尿病的发病机制主要是胰腺β细胞功能的丧失，在新诊断的人群中，剩余的β细胞功能多少决定了血糖控制水平。TODAY研究   主要是观察生活方式和药物对病程小于1年的糖尿病患者的影响，研究发现罗格列酮、二甲双胍联合组血糖水平控制的最佳，二甲双胍联合生活方式干预组并不比单独二甲双胍治疗组血糖控制的更好。年轻人的糖尿病似乎要比成人更为严重，干预治疗的效果不一，是β细胞功能改善的结果。
　　对TODAY研究数据进一步分析发现，年轻的2型糖尿病患者，血脂、血压异常很常见，而且随着病程进展逐渐恶化。随着病程进展，微量白蛋白尿和视网膜病变的发生率都是增加的，而并发症的严重程度和血糖控制水平相关。这些结果提供了更为深刻的见解，当然需要进一步的研究，以便更好的治疗青少年2型糖尿病。希望将来有更好的替代药物出现，因为青少年糖尿病发生率增加，随着病程的延长和并发症发展，将会对其生活质量产生重大影响。
　　将来需要做什么？
　　有几个研究在研究结束时，继续随访观察发展为2型糖尿病的结局。DPP研究中，由糖耐量受损到糖尿病只用了6个月的时间；这使得我们对于糖尿病微血管病变和大血管病变的自然进程有了更好的理解，有助于我们明确诊断糖尿病之前是否出现了这些并发症（如视网膜病变）。
　　DPP和Look AHEAD研究都显示患者出现纵向认知功能下降，这一结果使我们需要更加深入的研究尚未被充分认识的血糖相关的不良结局。参与ORIGIN、ADVANCE和 TODAY研究的受试者接受被动随访，如果发现血糖水平改善后对血管疾病产生有利的影响，到时候就像1型糖尿病DCCT和UKPDS后续研究的一样，把结果公布出来。血糖水平改善可以减少微血管并发症的发生，视网膜病变进展较快可能和心血管疾病增加有关系，也许可以在这些研究中发现血糖对心血管事件的有益作用。
　　降糖药物的心血管事件的安全性是药物审批时必要条件，大规模的关于肠促胰素和SGLT2抑制剂治疗研究在进行中。SAVORTIMI53和EXAMINE研究结果并没有发现DPP4抑制剂沙格列汀和阿格列汀增加心血管事件的风险。接受GLP-1受体激动剂和DPP4抑制剂治疗能否引起急性胰腺炎和胰腺癌，这些研究对其做了无偏评估。
　　尽管SAVORTIMI53和EXAMINE研究中发生胰腺相关事件的发生率很低，但是并没有证据表明这其中任何一种药物可以导致事件显著增加。其中一个长期研究直接比较DPP4抑制剂和格列美脲，进一步研究磺脲类降糖药物是否增加心血管疾病的风险，这个问题已经被讨论了40年之多。此外，这些研究也给我们提供了关于肠促胰素能否保护心血管疾病的证据，就像关于2期和3期临床研究的荟萃分析表明的一样。最后，尽管这些研究并没有进行特异性的设计，但是这些研究给我们提供了依据，肠促胰素类药物和SGLT2治疗能够提供持久的血糖控制。
　　其它的还需要什么？目前的治疗方案比早期的方案更为灵活，在2型糖尿病的治疗药物选择和治疗目标上更为人性化，还有一个重要的问题就是除了二甲双胍外还有什么药可以替代。目前治疗方案的制定主要是基于制药公司赞助的研究结果，这些研究很少进行头对头药物的研究，一般研究时间都比较短。
　　GRADE研究是在二甲双胍治疗基础上，随访7年，头对头的比较磺脲类的降糖药格列美脲、DPP4抑制剂西格列汀、GLP-1类似物利拉鲁肽和基础胰岛素甘精胰岛素的疗效。并对治疗的副作用、心血管风险因素、生活质量、药物耐受性、成本收益比及对四种降糖药物治疗的反应或者治疗失败的基因表型。这种结果和受试者的基因型为进一步研究疾病基因型提供更为准确的个体化治疗方案。GRADE研究并没有显示，治疗开始就药物联合降糖比传统的逐级加药方法更好。
　　目前的治疗方法并不能预防或者延缓β细胞功能丧失，急需相应药物。RISE研究是一个可行性的研究，选用三种不同治疗方案，评估药物或者手术治疗对β细胞功能的影响，入选人群包括糖耐量受损和新诊断的糖尿病患者，包括糖尿病儿童或者成人。
　　分到药物治疗组的儿童和成人患者连续治疗12个月，采用先进的检测方法分别测定基线、药物治疗结束时及药物洗脱后3个月的胰岛素敏感性和β细胞功能。成人组分为二甲双胍单药治疗、甘精胰岛素和利拉鲁肽联合二甲双胍治疗，并和安慰剂组相比较，儿童患者仅用到前两个药。接受外科手术的患者和单用二甲双胍的患者进行比较，比较的指标是随访的24个月两组体重下降幅度。
　　外科手术主要目的是减轻体重，改善血糖水平，降低心血管事件和死亡率，曾认为手术带来的益处远远超越了体重下降本身。这些假设基于SOS的研究结果，该研究的受试者并非随机分组，且对照组随时进行匹配，接受传统治疗，且基线人群特征有几点也不一样。
　　因此急需随机对照研究，评估手术和非手术治疗对于体重的影响；所谓的代谢手术的长期研究，重点是纠正代谢紊乱，而不是仅仅减轻体重（减肥手术的目的）；还需要明确手术能否延缓或者阻止糖尿病进程，代谢手术出现的相关并发症是否会影响手术推广。能够区分单纯的胃捆扎术和复杂的胃旁路手术的利与弊。
　　结论
　　30年前，Asmal和Marble曾讲到：近30年虽然糖尿病口服降糖药唾手可得，但是它们在糖尿病治疗中的作用及作用的精确模式还没有被充分认识，并存在争议。30年后，医生和研究者对于2型糖尿病的发病机制有了很大的了解，如何合理有效的利用现有治疗方案，尽管这些药物的作用模式已经有了很大的理解。
　　未来30年，我们希望出现新的理论和治疗手段，减少2型糖尿病的危害。不是仅通过药物或者非药物联合更有效治疗2型糖尿病，更是通过疾病的预防和发现新的治疗方法直接作用其并发症。