2013糖尿病领域全景回顾

临床医师

2014年3月1日，“盘点2013――糖尿病领域全景研讨会”在海口举行，会议由解放军总医院潘长玉教授和北京大学第一医院高妍教授担任主席，分为“循证”、“实践”、“管理”和“进展”四大专场，邀请了中日友好医院杨文英教授、北京大学人民医院纪立农教授，解放军总医院母义明教授、重庆医科大学附属第一医院李启富教授，中山大学附属第三医院翁建平教授、北京大学第一医院郭晓蕙教授以及中山大学附属第二医院李焱教授担任讲者，与200余名参会者全方位分享了2013年糖尿病领域新进展。今年是“盘点”系列会议举行的第二个年头，会议内容的丰富程度和学术价值得到了参会专家的一致认可。

解放军总医院潘长玉教授和北京大学第一医院高妍教授担任主席

　　循证进展：聚焦获益、期待无害

　　杨文英教授指出，“获益”是糖尿病治疗的焦点，当然人们更希望“获益”是在“无害”条件下实现的。

       生活方式干预可长期预防或延缓糖尿病进程，但其能否降低心血管事件风险却未知，糖尿病健康行动(Look AHEAD)研究入选5145例超重或肥胖的2型糖尿病(T2DM)患者，计划随访11.5年，实际中位随访9.6年(于2012年9月提前终止)。虽然干预组(强化生活方式干预)某些指标(如减重、体能、腰围和血糖)优于对照组(糖尿病支持和教育)，在第1年更明显，但两者主要复合终点(心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或心绞痛入院)无显著差异。研究者认为，干预组减重幅度不够(终点时两组差幅仅为2.5%)以及对照组干预措施太完善(尤其是他汀使用)等或导致阴性结果。

　　里程碑研究(UKPDS和DCCT/EDIC)的最新结果也为药物治疗的“无害”与“获益”提供了证据。前者澄清了磺脲类+二甲双胍联合治疗较磺脲类单药不会升高糖尿病相关死亡[风险比(RR)=1.18，P=0.38]和全因死亡风险(RR=1.24，P=0.11)，与1998年的结果大相径庭；后者提示强化治疗的获益长达18年――微量白蛋白尿、大量蛋白尿、视网膜病变、任何心血管事件，以及非致死性心梗、卒中或心血管死亡风险分别下降39%、61%、46%、33%、42%，进一步验证了“代谢记忆”的存在，并强调早期启动强化治疗的重要价值。

　　就某一类药物的获益而言，备受瞩目的SAVOR和EXAMINE研究结果均表明，二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂沙格列汀和阿格列汀对心血管疾病的影响无异于安慰剂，但沙格列汀增加心衰住院风险已引起美国食品与药品管理局(FDA)的关注。值得庆幸的是，上述研究均未发现胰腺炎或胰腺癌发病率显著升高。

　　此外，“暴露于较大剂量外源性胰岛素与心血管死亡相关”的假说也在ACCORD研究最新分析中被击破：校正基线协变量后，胰岛素与心血管死亡的关联消失不见。更值得欣慰的是，ORIGIN研究最新结果表明，每日暴露于甘精胰岛素对癌症事件呈中性影响，包括任何癌症、新发癌症、复发癌症、癌症相关死亡和不同种类癌症，使得胰岛素与癌症风险划清了界限。

　　全年热点：老话题、新证据

　　纪立农教授认为，2013年糖尿病领域热点无外乎包括Look AHEAD研究，降糖药物与心血管安全性研究进展，作用于肠促胰素系统的降糖药物与胰腺疾病，以及糖化血红蛋白(HbA1c)是否适用于诊断糖尿病和糖尿病前期等四大方面。

　　罗格列酮风波是降糖药物心血管安全性争议的风波中心。2013年7月在线发表于《循环》(Circulation)杂志的一篇报告表明，在对BARI2D研究数据进行的因果分析中，罗格列酮用药5年以上的患者与不服用任何噻唑烷二酮类药物患者的死亡风险相似。罗格列酮甚至还可能明显降低心梗和卒中的复合死亡风险。FDA于2013年11月撤回对罗格列酮的处方限制。FDA降糖新药审批须提交心血管安全性证据源于罗格列酮风波，却不会止于罗格列酮新证。虽然新型降糖药物(如DPP-4抑制剂)有潜在心血管保护的多重机制，但这一作用未在SAVOR和EXAMINE研究中被证实。

　　肠促胰素类药物与胰腺疾病的关系在2013年几经波折。2月发表于《美国医学会杂志·内科学》(JAMA Intern Med)的研究提示肠促胰素类似物增加胰腺炎发生风险，但美国临床内分泌学会(AACE)和美国糖尿病学会(ADA)回应称该研究是一项回顾性分析，无法为糖尿病患者改变治疗方案提供强有力证据。3月在线发表的一项尸体解剖研究得出“肠促胰素类似物可能与胰腺癌潜在风险相关”，引发争议；6月中旬，美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)公布回顾性分析结果显示糖尿病本身增加82%的胰腺癌风险。此后，ADA/欧洲糖尿病研究学会(EASD)/国际糖尿病联盟(IDF)发表联合声明，FDA和欧洲药品管理局(EMA)一致认为有关肠促胰素类药物与胰腺炎或胰腺癌存在关联的论断与当前数据相矛盾，目前无法得出两者存在因果关系。

　　从2013年公布的数据来看，HbA1c能否用于诊断糖尿病和糖尿病前期尚存争议，随着检测技术的进步、适宜人群的选择以及多指标联合使用可能会提供答案。

　　指南变迁：以患者为中心

　　母义明教授介绍道，ADA、EASD、AACE、IDF和中华医学会糖尿病学分会(CDS)等均在2013年对糖尿病指南进行了更新，但在诊断标准方面无明显变化。

　　新指南均以患者为中心制定降糖目标，继AACE指南对HbA1c目标进行分层后(健康、无合并疾病和低血糖风险低的人群≤6.5%，有合并疾病且有低血糖风险的人群>6.5%)，2013年末颁布的2014ADA糖尿病诊疗标准(简称ADA指南)也改变“一刀切”模式，对不同类型患者提出不同HbA1c达标要求(新诊断者<7.0%，无低血糖者<6.5%，有严重低血糖者<8.0%)。

　　颇受关注的低血糖问题在ADA/美国内分泌学会(ENDO)联合发布的低血糖和糖尿病共识报告中被深入探讨，且2013ADA指南也新增了低血糖管理建议。

　　AACE指南首次整合了减重、糖尿病前期治疗、降糖治疗与控制心血管危险因素，并详细列出了血压和血脂的目标值及治疗方案，突出了控制心血管危险因素的重要地位。2013ADA指南也建议筛查和治疗可改变的心血管危险因素。

　　指南对胰岛素起始治疗有何新见解?2013AACE指南将胰岛素作为药物之一，在两药或三药联合治疗方案中合用，也可作为有症状且HbA1c≥9%患者的起始治疗。2013ADA指南指出，经非胰岛素单药最大剂量治疗3~6个月仍未达到或维持HbA1c目标者，以及新诊断有明显体重减轻或其他严重高血糖症状的患者，建议启动胰岛素治疗。我国颁布的2013新诊断T2DM短期胰岛素强化治疗专家共识则推荐HbA1c>9%或空腹血糖(FPG)>11.1mmol/L的新诊断T2DM患者短期使用胰岛素强化治疗2周~3个月。此外，基础胰岛素类似物的地位有所提高，成为AACE指南中的优先推荐，而预混胰岛素未被纳入起始治疗的选择。“先基础后餐时”的胰岛素起始治疗方案也得到推荐，但中性鱼精蛋白锌(NPH)联合常规胰岛素方案或预混胰岛素方案被明确指出不是强化治疗的理想选择。

　　同样令人欣喜的是，新指南对特殊人群糖尿病(妊娠、老年、儿童和青少年、住院高血糖)予以了更多关注，使诊疗更有据可依。

　　1型糖尿病：探索中前行

　　翁建平教授指出，2013年国内外数据显示，1型糖尿病(T1DM)患病率不断攀升。他曾在《中华糖尿病杂志》撰文中提及，若大胆假定中国T1DM患者在发病后平均存活20~30年来计算，当前T1DM患者总例数可能为13万~20万，为保险起见，可将此范围扩大到10万~30万。我国T1DM人群的特征和治疗情况亟待全国规模的流行病学调查以证实和明确。

　　高危人群、免疫损害期和发病早期是早期诊断T1DM的重要时机，可分别通过遗传基因标志检测、免疫标志检测和代谢试验检测来实现。新证据提示，在HLA基础上增加PTPN22和UBASH3A基因多态性能更好地预测T1DM风险；GADA65较IA2和IAA预测敏感性更高，但IAA联合IA2的预测强度高于其他组合。虽然预测能力佳，但短期内大规模推广T1DM特异性免疫学标志物的规范化检测尚不现实。因此，在临床和科研实践中区分T1DM仍采用以临床综合判断为核心的诊断参考标准。

　　此外，T1DM治疗领域在2013年展开了一些新探索，包括德谷胰岛素、探头调节胰岛素泵、胰高糖素样肽(GLP)-1受体激动剂、免疫治疗等，但上述方法并不完善，仍需进一步验证其有效性和安全性。由此看来，基础胰岛素仍然是T1DM治疗的基础和核心。

　　综合管理：转换模式、一个都不能少

　　郭晓蕙教授以3B研究结果作为开篇，阐述了糖尿病患者严峻的合并症情况(72%合并高血压、血脂异常)，呼吁临床医生将“以血糖为中心”的模式转变为“综合管理模式”，后者包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等。

　　在血糖管理方面，2013年IDF发表的《老年T2DM血糖管理国际指南》提出血糖控制目标应个体化，当生活方式干预无法保持血糖目标水平时，应开始口服降糖药物治疗，但在药物治疗过程中应维持生活方式干预措施，并采用“小剂量起始，缓慢增加”的原则。重症监护室(ICU)患者的目标血糖水平在2013年得到适度宽松化，使用胰岛素治疗者的血糖控制目标为7.8~11.1mmol/L。虽然HbA1c仍未成为我国糖尿病患者的诊断标准，但有研究提示，6.25%或为诊断我国糖尿病的最佳阈值。此外，自我血糖监测(SMBG)的价值也得到指南进一步认可。

　　在血压管理方面，多部指南(如IDF、ADA、JNC-8)均建议将收缩压控制目标放宽至140mmHg以下。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)被更多指南推荐为糖尿病患者首选降压药，但其与血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的联合治疗却因弊多利少而不被推荐。

　　在血脂管理方面，他汀增加新发糖尿病风险在NAVIGATOR研究最新分析中再次得以验证，但国内血脂领域专家撰文表示他汀临床治疗方案无需改变，对于必须接受他汀治疗的患者，他汀减少心血管事件的益处明显超过其致新发糖尿病增加的风险。

　　胰岛素治疗：合理选择、更多获益

　　李启富教授通过介绍2013年的新证据，试图为胰岛素更合理应用提供启示。2013年初，英国研究发现胰岛素增加心血管和肿瘤事件风险，胰岛素安全性的争议愈演愈烈。2月，FDA出于心血管安全性顾虑，要求德谷胰岛素补充有关心血管安全性数据，但EMA却在甘精胰岛素新标签中添加ORIGIN研究6.2年随访结果，以确证其心血管安全性。一项比较德谷胰岛素和甘精胰岛素初始治疗T2DM安全性和有效性的研究显示，无论是控制HbA1c还是FPG，甘精胰岛素不劣于德谷胰岛素，且低血糖发生率更低。

　　口服降糖药治疗后血糖控制不佳者加用基础胰岛素或GLP-1受体激动剂均获指南推荐，如何选择令人疑惑。一项随机对照试验表明，加用甘精胰岛素或艾塞那肽对HbA1c下降的影响无差异，两组整体血糖和夜间低血糖发生情况相似，但艾塞那肽减重效果好。因此，临床上应根据患者个体化需求来合理选择，当胰岛细胞功能较差或需要降低FPG时，选择胰岛素更合理。

　　在胰岛素治疗方案的探索方面，2013年11月在线发表于《糖尿病、肥胖和代谢》杂志的All-To-Target研究结果显示，起始基础-追加方案更简便，在疗效、安全性和耐受性方面也优于预混胰岛素，进一步验证了2013AACE指南对基础-追加方案的推荐。无独有偶，基础-追加方案的优势也被2013ADA年会上公布的FullSTEP研究所证实。

　　在基础胰岛素无法完全控制患者血糖的情况下，可以酌情联合肠促胰素类药物，作为速效胰岛素的替代物。从现阶段研究来看，上述联合治疗方案具有改善血糖控制、降低低血糖风险和控制体重的优势。

　　新药研发：希望在未来

　　研发糖尿病药物的脚步从未停歇，新的干预靶点层出不穷(包括β细胞、胰岛素受体、葡萄糖吸收与代谢等)，但新药从确认化合物到上市长路漫漫。李焱教授从作用机制明确、已经或接近上市的药物，以及研发新动向两方面进行了介绍。

　　研发中的基础胰岛素包括德谷胰岛素、新型甘精胰岛素U300制剂等。Ⅲ期临床试验EDITIONⅠ显示，预计于2014年上市的新型甘精胰岛素U300制剂对T2DM患者血糖控制的疗效与甘精胰岛素U100相同，且低血糖发生率低。肠促胰素类降糖药物趋向成熟，但研发力度仍未减弱，尤其是每周1次使用的药物。

　　兼具降糖和减轻体重的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂的研发不断深入，坎格列净已率先被FDA批准上市，而2012年上市受挫的达格列净也于2013年提交了更多临床数据，以供FDA评估其风险与获益。此外，复方制剂得到进一步发展，但心血管风险仍需深入评估。

　　正在验证中的降糖药物包括过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α/γ激活剂(有效改善胰岛素抵抗和血糖，但Aleglitazar因严重心血管事件被终止临床研究)、成纤维细胞生长因子21(FGF21，有效改善空腹血糖)、自由脂肪酸受体1(FFAR1)激动剂(新型促泌剂，但TAK-875因肝脏安全被终止研发)、SIRT1激活剂(对血糖代谢有益，但未显著改善胰岛素敏感性)、抗炎药(显著改善血糖，但增加轻度低血糖事件)等，研发结果有喜有忧。包括骨钙蛋白、新型水溶性姜黄素衍生物(NCD)等在内的其他作用机制药物亟待进一步确认有效性和安全性。