基因测序应制定准入标准与管理规范

千姿百态

       开展基因测序的单位应该向监管单位提供必要和充分资料，说明其所用技术的安全性和有效性，以及单位的设备和人员具有开展基因测序的能力和资质，这类能力和资质对实施这类技术时确保安全性和有效性具有直接意义。必要时监管单位应邀请第三方权威机构或专家对开展单位的设备和人员的能力和资质进行检查、确认。

　　■翟晓梅 邱仁宗

　　近期，国家食药监总局和国家卫生计生委联合发出通知，要求在相关的准入标准、管理规范出台以前，任何医疗机构不得开展基因测序临床应用，已经开展的，要立即停止。这是一个审慎的和负责的决定。基因测序技术的研发和应用涉及方方面面，任何一个负责任的科学家和科技监管人对此都应该加以认真考虑，制定合适的准入标准和管理规范是非常有必要的。

　　基因测序的技术

　　开展基因测序的单位，不管是公司还是医疗机构在开展此项服务前应确保基因测序技术的安全性和有效性。安全性是指，应将所采取的技术措施可能引起的风险保持在最低限度内，即相当于日常生活或常规体检可能引起的风险。有效性是指，其敏感度和特异性较高，敏感度是指患某病者检测结果为阳性的概率，特异性是指未患此病的人检测结果为阴性的概率；敏感度不高的基因测序技术就会出现更多的假阳性，特异性不高者就会出现更多的假阴性。如果将基因测序技术用于临床，有效性还应包括阳性预报值，即结果为阳性的人将来患病的概率，如果阳性预报值低，就缺乏临床价值。

　　开展基因测序的单位应该向监管单位提供必要和充分资料，说明其所用技术的安全性和有效性，以及单位的设备和人员具有开展基因测序的能力和资质，这类能力和资质对实施这类技术时确保安全性和有效性具有直接意义。必要时监管单位应邀请第三方权威机构或专家对开展单位的设备和人员的能力和资质进行检查、确认。

　　基因测序的目的

　　提供基因测序技术服务可以有两类目的：医疗的和非医疗的。非医疗的目的包括：司法目的，例如为刑事或民事案件收集证据；亲子鉴定的目的，确认亲子关系；“寻根”的目的，例如中国各民族来自何处；研究的目的，例如成吉思汗西征后留下的后裔在何处等。

　　对医疗目的的测序包括：对有症状者的诊断性检测，对无症状者的症状前或预报性检测，易患体质或易感性检测，药物基因学检测，新生儿检测，携带者检测以及产前检测。

　　医疗目的的检测与非医疗目的的检测有共同的伦理问题。例如：（1）必须严格执行知情同意原则，测序前将该项技术可能引起的风险和受益、测序的程序、测序后的工作、测序数据的保密等完整而真实的信息告知受检者，在他们理解这些信息后，获得他们自由表达的书面同意，而没有强迫和不正当的利诱；（2）受检者的基因信息的储存和使用，如测序所用的生物学材料即样本和数据以什么形式储存为好，有身份标识，使用编码，还是匿名；这些样本和数据以后再使用是否需要重新获得知情同意，还是一开始用“广同意”的方式，这样再次利用无需重新获得同意。

　　必须严格区分医疗目的的检测与非医疗目的的检测，因为医疗目的的检测或测序涉及一系列伦理、法律和社会的问题。

　　基因测序后的咨询

　　医疗目的的基因测序实施不可能以获得检测结果为终点。如果结果是阳性，那么第一个问题是：有没有干预措施，干预措施的安全性和有效性如何，以及如何获得干预措施？或在未来实际患病、发病的概率究竟有多大？因此，提供医疗测序的人员必须向受检者提供咨询，解释测序数据的临床意义，因此他们必须具备医学和遗传学的知识和临床技能。

　　如果一个提供以医疗为目的的基因测序的生物技术公司，缺乏遗传学和临床医学人员，就无法提供遗传咨询。如果要提供遗传咨询，那么接着的问题是，遗传咨询中遗传学家和医生等专业人员提供的意见是指令性的，还是非指令性的，即由专业人员为受检者或患者作出决定，还是这些咨询意见仅为受检者或患者作出决定提供重要的参考？

　　拿检测BRCA乳腺癌基因为例。BRCA这种基因检测为阳性者一般有85%的概率发展为乳腺癌，该基因是否能表达、是否今后会发病取决于基因与内外环境的相互作用。对于基因检测为阳性者，在她们面前仍然有多种选项。美国影星安吉丽娜·朱莉选择了手术，对她也许是合适的。据说她如果不做手术，发生癌症的概率为87%，手术后则为5%。但在所有妇女中出现安吉丽娜这种情况是很少的。对大多数检出BRCA的妇女来说，也还可以有其他的选项，如先采取保守办法，用核磁共振术或其他筛查技术密切观察病情的进展，如果癌症确有可能发生，再行手术也不迟。有些BRCA基因携带者（15%）也许毕生未发展为癌症。

　　对于这些选项的选择取决于患者对自己、家庭以及社会的价值权衡，即全面衡量其利弊得失，其中每个人的价值观起着重要作用。不同的价值权衡难以用优劣来评价。不能说，安吉丽娜是“勇敢的”，而采取与她不同的选择就不是“勇敢的”。所有面临检出有BRCA基因的女子，不管采取何种选项都是“勇敢的”。即使有的身材姣好的妇女，将美学价值放在第一位，风险再大也拒绝手术，她们也是“勇敢的”。对于安吉丽娜合适的选择，对于其他妇女不一定是合适的。最近国际医学界已经发现存在“过度诊断”的问题，即对带有BRCA基因的妇女实施了过多的乳腺切除术，而实际上其中不少人毕生不会发生乳腺癌。

　　基因测序结果的告知

　　医疗目的的基因测序实施后的第二个问题是，基因测序的结果不管是阳性还是阴性，提供测序的人员有义务向受检者告知检测结果，但在一些特殊情况下提供测序的人员会处于两难之中。例如如果测得孩子的基因组与父亲无关，是否应该将此信息告知孩子父亲，还是仅告知孩子母亲？同样，如果一位妇女患月经不调症，去作基因测序，结果发现她具有46，XY核型，应该将结果告诉她吗？在这两种情况下完全告知可能导致家庭的破裂。告知义务的实施还涉及到受检者易患的疾病有无有效干预措施，例如携带BRCA基因者可用乳腺切除术来防止乳腺癌的发生，告知受检者使之有机会作出决定，对此没有争议；但对致命的亨廷顿舞蹈病基因的携带者，则至今没有任何干预措施，是否应该将测序结果告知阳性受检者？有人认为，不应该告知，例如一位男青年在18岁时检测出有亨廷顿舞蹈病的基因，一般在45岁后发病，告知后使青年背负精神包袱，不能过正常生活。医务人员有义务将测序信息告知受检者，意味着受检者有知道测序结果的权利，那么他们有没有“不知道”的权利呢？

　　基因信息的保密

　　医疗目的的基因测序实施后的第三个问题是，如何为受检者的基因信息保密。一个人的基因信息具有高度敏感性，这与一般疾病的信息（例如患癌症）有很大区别。

　　首先如果将受检者的基因信息公开，他可能受到多方面的歧视，包括家庭内、就学、就业、医疗保险等的歧视。在有些情况下不仅是本人，连他的家庭、族群或社群也受到歧视。

　　其次，受检者得知其基因组信息后会影响他及其家庭的生育决定、生活计划等。因此，各国都规定一个人的基因信息不应告知无关第三者，包括家庭、雇主、保险公司以及政府。然而，一个人的基因信息会影响家庭其他成员，如果一位女性成员携带BRCA基因，很可能其他女性成员也携带此基因，如果不将受检者BRCA阳性的测序结果告知家庭其他女性成员，就有可能使她们的生命健康受到威胁。因此应该在征得个人同意后告知家庭其他女性成员。

　　公平可及

　　医疗目的的基因测序实施后的第四个问题是，如果这种基因测序服务有益于大众的生命健康，是否应该将其视为医疗卫生服务的有机组成部分，确保所有需要者能够平等地得到基因测序服务？这是当今生物技术临床转化中存在的普遍问题。生物技术临床转化后往往费用很高，结果唯有富人才能享受这种服务，穷人则根本被排除在外。结果是加剧了社会不公正。这种不公正被称为技术裂沟（technological divide）。我国的测序专家曾给富人基因组测序，每人费用在千万元以上，这样“个体化医学”就成为亿万富翁的专利品。

　　因此，在探讨上述伦理问题基础上制定出相关的准入标准、管理规范，既能保护广大受检者的权利和利益，也有利于基因测序技术的健康发展和应用。否则像未经证明、不受管制的所谓“干细胞疗法”那样，急功近利，未经临床前研究和临床试验，就匆匆地广泛用于临床，纵然有数百家医疗单位开展，经历7~8年之久，除了数十万病人受骗上当，身体、经济遭受损失外，有什么可称道的“成就”？

　　希望我们在基因测序技术服务方面，不要重蹈覆辙，按照行为规范和生命伦理学原则，踏踏实实发展，为维护人民的生命健康作出贡献。

　　作者简介：

　　翟晓梅，中国医学科学院/北京协和医学院生命伦理学研究中心执行主任、教授。

　　邱仁宗