微流控简介和微流控工艺

营养师

前面进行了光电探测器件的系列总结，光电探测器件专题设计的细分领域较多，还有很多没有梳理完成，后续还会抽空继续更新。

在梳理光电探测器件和光电领域的时候，我们会发现，光电常常和其他领域结合，比如光电+智能制造，光电+微纳加工，光电+AI智能，光电+医疗诊断，光电+射频技术等等。从应用上说，微流控也是一个和光电联系较为紧密的新兴领域。该系列文章主要对微流控技术进行梳理和总结。

     /00 一个天马行空的前言/

电荷在器件中输运，它经过晶体管，二级管，电阻，电容，器件构成的逻辑单元，逻辑单元构成构成电路。电子在连续性方程，玻尔兹曼方程，朗道输运方程，欧姆定律约束下运动，产生电流与电场。
光通过光学元件操控，它经过透镜，分光镜，偏振片，滤光片，光栅构成的光学模组，模组构成光路，光的传播遵从惠更斯定理、费马原理、衍射/干涉原理，snell定律，形成光流与光场。
液体在微管道中流动，它经过微泵、微阀、微管道结构构成的微流路、在连续性方程、N-S方程等的约束下进行流动，形成液流与流场。
我们常常说光和电有很多相似性，无论是从宏观的路的概念上，还是微观的量子概念上，乃至看不见的场和经典的流的概念上说。但是继续推广（比如我们可以看到声子也与电子有一定相似性），很多物理过程都具备一定的相似性，因此可以通过类比的方式去理解，乃至概念转移来获得革命性的创新。
可以看到近年来，光子器件和光子芯片有很多在类比电子器件和电路设计下的新进展，photonic chip 和 optoelectronic chip可以作为electronic chip的互补，实现多功能、高速度、低功耗的模拟计算和量子计算。
同样的，微流体也可以大胆类比电子晶体管，美国马萨诸塞州总医院的Mehmet Toner研究团队开发了一种流量-压力特性完全类似于电子晶体管的电流-电压特性的microfluidic transistor 并基于这一微流体晶体管搭建了基本电子电路，包括放大器、调节器、电平转换器、逻辑门和锁存器。文章以“A microfluidic transistor for automatic control of liquids”为题在2023年10月发表在Nature上。（一句题外话，其实这个想法我在去年初也有想过，但也只停留在想的层面）
emmm，万法归一或许很难，但是类比与近似总带来收获。




电子器件、光器件、微流控器件的类比总结
     /01 微流控与POCT/
微流控（Microfluidics）是通过微管道处理或操纵微小流体的系统，微管道的尺寸为几个μm到几百μm。微流控技术是把化学、生物、医学等领域分析过程中涉及的样品制备、反应、分离、富集、检测等基本操作进行高度微型化、集成化、自动化。实现这一功能的平台是微流控芯片，载体是流体，研究对象是各种生物细胞、分子、微颗粒、病毒等。微流控所涉及的科学和技术较广，是一门涉及化学、流体物理、微电子、新材料、生物学和生物医学工程的新兴交叉领域。



在微流控的相关研究领域中，微流控市场份额排名第一的领域是IVD领域的POCT即时检验(Point of Care Testing，POCT）。根据动脉网公布的统计数据，从布局公司数量、融资金额、融资事件、投资表现等各个维度上看，POCT都以绝对领先的地位成为微流控领域的研究热点和主要产业化落地场景。

产业的兴衰，市场份额的变化，以及新应用场景的产生是受到社会环境、政策环境、经济环境以及人们生活方式而影响的。POCT的兴起和蓬勃发展是随着环境和需求的变化应运而生。

首先是人口老龄化问题，据统计，截至2022 年末, 全国60 周岁及以上老年人口28004 万人,占总人口的19.8%; 全国65 周岁及以上老年人口20978 万人,占总人口的14.9%。全国65 周岁及以上老年人口抚养比21.8%。老年人多患有糖尿病、心脑血管疾病、肝肾病等慢性病，该类患病群体不仅需要医院的系统诊治，更需要进行长期跟踪，定期检查，日常健康监控。低的老年人口抚养比下，老年人频繁往返医院既不便利也不安全。

其次是政策利好，自2011年以来，为了完善和发展我国即时检测(POCT)事业，政府发布了诸多政策法规。我国各省份积极出台各项政策，鼓励即时检测(POCT)行业发展。此外，依据《“十四五”规划和和2035年远景目标纲要》，战略性新兴产业是引导未来经济社会发展的重要力量，POCT作为生物技术和医疗领域的新兴产业，更是战略性的研究重点。

还有就是疫情催化，POCT产品成为传统检验医学的重要补充。疫情让大家意识到公共事件造成的医疗资源挤兑会对社会秩序造成破坏性的影响。全球疫情对POCT行业格局进行重塑，使得全球各国加强对于去中心化医疗布局和便民医疗设备的重视，家用POCT市场成下一片蓝海。



POCT发展的外部环境因素.图片来源于网络
因此在人口老龄化、政策利好、疫情催化等外部环境作用下，医疗检测的便民化、去中心化、近患者、即时化等需求推动POCT产业蓬勃发展。我国2016-2021年POCT的市场规模增长较快，预计2025年达到231.4亿元。

从使用场景上说，POCT相关产品的核心需求是小型化、便携化、智能化、操作简单、快捷便利、成本低廉。而微流控技术的特性高度契合POCT的产品形态需求，是实现POCT的关键技术。




图片来源：https://www.sgpjbg.com/info/35928.html
根据动脉网的数据上看，对国内81家应用微流控技术的企业进行了分类统计，从企业业务布局来看，将近一半（36家）应用微流控技术的企业选择将业务场景定位在IVD领域POCT。而微流控领域TOP10并购交易中8家以开发微流控POCT产品为主。









图片来源：动脉网

YOLE预计到 2027 年微流控市场份额将达到 320 亿美元，2022-2027 年的复合年增长率 (CAGR) 将达到 10.1%。除了即时检测外，市场还受到临床实验室诊断以及制药和生命科学研究工具的驱动。




图片来源：https://www.yolegroup.com/press-release/microfluidics-industry-how-the-covid-19-lockdown-reshuffled-the-cards/


   /02 IVD产业概述/

体外诊断(IVD)是指从人体采集样本，在体外进行分析和检测，以获得疾病诊断信息的技术。微流控技术与IVD的结合，可以实现快速、准确、低成本的诊断，为IVD的发展带来了新的机遇，也是现代检验医学的的重要发展方向。据预计IVD行业规模2026年将超1200亿美元。




图片来源：http://www.daskymed.com/news_show-197-58.html
IVD的热门赛道包括生化诊断、免疫诊断、分子诊断、微生物学诊断、血液学诊断和尿液诊断等类别，其中生化诊断、免疫诊断和分子诊断是我国体外诊断行业的三大主要领域，占据近74%的市场份额。

生化诊断：常用于血糖、血脂、胆固醇、肝功能、肾功能等基础检查项目。主要是用检测特定的生化物质含量判断人体是否处于健康状态。三大主要细分领域中，生化诊断最为成熟。
免疫诊断：化学发光是目前在免疫诊断中最为先进的技术手段。应用项目包括肿瘤标识物、甲功、传染病、激素、心脏标识物等。2022年全球化学发光市场规模约147亿美元，占免疫诊断市场的33.3%。

分子诊断：PCR技术是分子诊断中的主要技术.PCR叫做聚合酶链式反应， 是一种体外扩增 DNA 的技术，由 Kary Mullis 于 1985 年发明。PCR 利用 DNA 聚合酶催化 DNA 模板的复制，在循环往复的温度变化条件下，可以实现 DNA 的指数级扩增。PCR 技术具有灵敏度高、特异性强、操作简便等优点，已成为分子诊断领域最重要的技术之一



图片来源：http://www.daskymed.com/news_show-197-58.html





图片来源：http://www.szjyexpo.com/shenzhen/press/865.html
传统的体外诊断主要是临床实验室体外诊断，临床实验室体外诊断操作门槛高需由专业人员完成，操作过程繁琐复杂，耗时较长，但检测结果质量较高。传统体外诊断会带来费用高昂，检测结果等待时间长，检测过程复杂，检测不便、医疗资源挤占等问题。POCT作为传统体外诊断技术的互补技术，具有快速、便捷、经济、简单等优点。，更适合家用式、便民式应用场景。






图片来源：https://www.sgpjbg.com/info/35928.html

/03 微流控芯片概述/


微流控芯片是一种将微流控技术与生物医学技术相结合的微型化分析系统，其将对研究样本的全部或部分实验集成在一个芯片上，完成对样品的检测、分选、反应、富集等基本操作，因此常常也把它叫做“片上实验室”（Lab-on-Chip）。微流控芯片具有体积小、成本低、效率高、易于集成等优点，在生物医学领域具有广泛的应用前景。



图片来源：Microfluidics for Environmental Applications
这里虽然叫做微流控芯片，但是其上面分布的功能单元却不同于我们通常说的芯片上的电路，而是由微流体通路形成的流体通路，不同功能单元的连接，包括功能的实现都要借助于流体通路完成，因此其中涉及很多微流体的流体动力学问题。

微流控中样品的操作多需要借助流体力场，比如基于惯性力实现样品聚焦，基于迪安力实现样品分选，基于对流-扩散实现传热与传质等。除了流体力场外，还可以基于微流控芯片平台集成其他的外场，比如电场、磁场、光场等，实现多功能、多维度控制。



图片来源：微流控芯片中的流体流动
微流控芯片中的流体流动过程是建立在连续性方程、动量方程、能量方程、本构方程的基础上的，需要考虑雷诺数，马赫数，韦伯数，毛细数，克努森数、电润湿数、电粘性系数等关键流体参数，根据流场速度，流体参数，流道特性考虑边界条件，进行建模求解。



微流控的发展历史。图片来源：https://www.fluigent.com/resources-support/expertise/expertise-reviews/what-is-microfluidics/microfluidics-definitions-and-advantages/
微流控技术的历史可以追溯到 1950 年代，主要应用于喷墨打印机制造。这些打印机的核心机制正是基于微流控，利用微小管道输送墨水进行打印。1970年代Lab-on-chip概念被提出。1970年代，人们在硅晶片上构建了小型气相色谱仪，到1980年代末，基于硅微加工技术的微型阀门和微型泵也相继问世。随后几年，又出现了多种基于硅的微流控分析系统。以聚二甲基硅氧烷 (PDMS) 为代表的软光刻技术的开发是微流控领域的另一大重要发展节点。基于聚合物的微流控芯片可以实现低成本、多功能、柔性、透明，这进一步拓宽了微流控系统的应用场景。2000年后，微流控芯片器件用于从化学分析到医疗诊断等各种应用。这一时期出现了首批集成传感器和阀门的微流控器件。随着 21 世纪的到来，微流控技术风靡一时。该技术在基因组学、蛋白质组学、药物发现和即时检测等领域找到了应用。研究人员探索了 “器官芯片” 模型的潜力，复制人体生理条件以进行更准确的测试。如今，微流控技术仍在不断突破极限，持续的研究重点在于提高其精度、可扩展性和与其他科学领域的集成。
从产业化角度上看近年来，越来越多的基于微流控的设备被开发出来，既有小型初创公司，也有大型制药和生物医学公司，这些设备正陆续发布并进入市场。



部分国外Microfluidics 玩家，图片来源：https://the-strategists-network.com/microfluidics-market-players/



部分国内microfludic玩家，图片来源：https://www.iaasiaonline.com/chinese-microfluidics-industry-a-fast-moving-ecosystem/




全球微流控市场份额增长速度，图片来源：https://www.mordorintelligence.com/industry-reports/microfluidics-market

/04 微流控芯片分类/


从材料上分类微流控芯片按照芯片制作材质可以分为硅基微流控芯片、玻璃基微流控芯片、聚合物基微流控芯片，纸基微流控芯片、以及混合集成的微流控芯片。其中，聚合物是最常使用的 ，并占据了主要市场份额。玻璃和硅基器件的价格则要昂贵得多，仅用于诸如新一代测序等特定技术领域。硅的使用越来越多地应用于光子生物芯片开发、生物芯片传感、高复杂度的成像分选功能等芯片方面。



图片来源：https://www.ivam.de/blog/innovation-technology/the-glory-years-of-microfluidics
从控制方式上说，微流控芯片可以分为自驱式和主动式。自驱式无需外力驱动，主要通过毛细力或扩散力实现液体的自驱动流动。纸基微流控芯片多基于这类。主动式则需要外力驱动，通过外力的施加方式又可以分为有源式和无源式，无源式指的是微流控芯片上没有驱动电极或电路，流体的驱动主要基于流体力场，比如压力式和离心式。





微流控芯片的细分领域比较多，后续再详细介绍，这里先挑几个代表芯片简单介绍一下。
液滴微流控芯片从原理上说是一种基于两相流的微流体系统，该技术通过另一个不混溶相的液滴打断连续液相的流动来实现可控离散和可控输运。与连续流动系统不同，每个液滴都可以独立控制和操作，这允许并行运行许多反应，而无需放大设备。液滴微流控的主要应用包括使用控制良好的液滴作为合成微粒等材料的模板，或将液滴用作微反应器，利用极少的试剂体积进行平行化学/生化反应。



各种液滴微流控芯片，图片来源：https://openwetware.org/wiki/Droplet_Microfluidics:_T-Junction_-_Lina_Wu
细胞分选微流控芯片主要用于实现特定细胞的富集或不同细胞的分类。细胞分选微流控芯片可以分为主动式和被动式，主动式是指借助外场实现细胞分选功能，包括光场、电场、磁场等，而被动式主要借助流体力场实现细胞分选。被动式微流控的精准度比主动式低，一般用于初筛或者富集场景。主动式控制更加精准，但是控制系统复杂，成本高昂。这部分后续系列文章中再展开介绍。



各种细胞分选微流控芯片，图片来源：https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2023/lc/d2lc00904h
器官芯片（Organ-on-a-Chip）是一种新兴生物医学工程技术，它利用微流控技术在微小芯片上模拟人体器官的结构和功能。这一技术的发展是为了解决传统的细胞培养和动物实验在模拟人体生理过程方面的限制。该技术具有模拟人体生理环境、高通量筛选药物、减少动物实验等优点，在生物医学研究和药物开发领域具有广阔的应用前景。



器官微流控芯片概念图，图片来源：From 3D cell culture to organs-on-chips

         /05 微流控芯片工艺/

微流控芯片按照芯片制作材质可以分为硅基微流控芯片、玻璃基微流控芯片、聚合物基微流控芯片，纸基微流控芯片、以及混合集成的微流控芯片。因此基于微流控的工艺也根据其所使用的材料基底不同而不同。比如硅基微流控芯片多基于半导体和MEMS工艺进行光刻、刻蚀，而基于聚合物如PDMS的则基于注塑、热压、纳米压印等工艺。




图片来源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/432162948



从成本考虑，目前基于聚合物，如PDMS等的微流控芯片最为常见。聚合物基微流控芯片与无机材料相比，具有成本低、制作简单、材料选择多样、材料透明性好、透气性好、生物兼容性高等优点。根据物理性质，聚合物可以分为弹性体，热固性、热塑性。



1. 弹性体聚合物

其中弹性体由交联聚合物链组成，在施加外力下可以拉伸或压缩，最常见的弹性体是PDMS。基于PDMS常用的方法是模塑法或软光刻法，通过光刻工艺制作SU-8模母版或硅基母版，然后通过浇注形成PDMS子版。





图片：PDMS 模塑法制造流程，图片来源：Highly Sensitive Glucose Sensor Based on Organic Electrochemical Transistor with Modified Gate Electrode



PDMS的软光刻工艺，图片来源:doi:10.1038/nprot.2009.234
基于PDMS的微流控芯片一般是表面疏水的，因此如果需要亲水应用还需进行亲水处理。PDMS基微流控芯片通过等离子体氧化表面改性即可实现键合，键合方式简单，因此容易通过堆叠形成多层沟道，且其材料本身具有弹性，容易实现各种微泵、微阀结构。此外其透气性好，可用于细胞培养等应用。由于其较好的弹性，杨氏模量低，因此其加工精度多为um，且在使用中容易出现变形，使用寿命有限。



基于PDMS的多层微流控工艺，图片来源：DOI: 10.1039/b923101c
基于PDMS这类弹性体聚合物的另一个优点是可以实现为微泵和微阀结构。



图片来源：https://nanohub.org/resources/30430/watch?resid=30454
2. 热固性聚合物

热固性聚合物在加热时，其分子发生交联固化，形成刚性网络，热固性材料一旦固化就无法重塑。相比于弹性体聚合物，热固性材料热稳定性高，加工精度高，可以达到百nm级别，其可以通过光聚合反应进行3D微纳加工，因此激光直写和光刻工艺可用于对其进行图形化。最常见的热固性材料是SU-8光刻胶。基于SU-8的图形化可直接用于微流控沟道的制备。



图片：基于SU-8的直接光刻成像制作流程，来源：Biomed Microdevices (2018) 20: 2




图片来源:imec
3. 热塑性聚合物
热塑性微流控芯片与热固性不同，热塑性在固化后可以重塑，其存在玻璃化转变温度Tg，在高于Tg时会出现软化，进而可以在该温度下进行重新加工和多次塑形。常见的热塑性微流控有PMMA,PC,PS,PET，PVC等。热塑型微流控几乎不能渗透气体，因此不适用于细胞培养和长期研究。
4. 纸基

纸基微流控芯片在便携式和低成本的即时诊断领域应用很广，新冠抗原/抗体检测就是属于最简单的纸基微流控技术。纸基微流控技术是一种利用纸张或其他纤维材料作为基底，通过毛细管作用引导流体进行分析的新兴技术。通过亲疏水处理，可以实现疏水图案化，从而形成隐形的沟道层，实现液体的定向引导。常见的基于纸基微流控的检测方法包括比色法、发光法、电化学检测法。



基于亲水疏水原理的“隐形”图像化微流控沟道，图片来源：paper microfluidic
按照制备的复杂程度，纸基微流控可以分为1D，2D和3D设计，其中3D纸基微流控需要涉及多层工艺。




3D微流控芯片制备流程图

图片来源：Paper-based assays for urine analysis

纸基微流控在
基于侧向层析 (Lateral Flow Immunoassay, LFIA) 的即时检测 (POCT) 设备是用于定性和定量分析的增长最快的技术。除了POCT外，侧向层析测定（LFAs）因其低成本、简单、快速和便携检测优势在农业、食品和环境科学中也广泛应用。LFA主要由四个部分组成，即样品垫、偶联垫、硝酸纤维素膜和吸收垫，它们都使用压力敏感胶粘合剂固定在塑料底板上，并彼此重叠一定距离。这些部件的重叠允许样品从样品垫不受限制地毛细管流动到吸收垫。样品垫的主要作用是高效地将目标分析物输送到 LFA 的其他组件，并将样品均匀分布到偶联垫上。LFA的原理主要是，含有相关分析物的液体样品或其提取物在样品垫的毛细力作用下通过不同区域（测试线和控制线），这些试纸上附着了能与分析物相互作用的分子，通过抗原抗体作用并在标签粒子（纳米粒子、荧光分子、量子点等）作用下产生显色。





图片来源：aper Microfluidics: Theory and Applications (Advanced Functional Materials and Sensors)



图片来源：《微流控芯片技术与建模分析》

参考资料：
1.https://the-strategists-network.com/microfluidics-market-players/
2.http://www.szjyexpo.com/shenzhen/press/865.html

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4.Grand Challenges in Microfluidics: A Call for Biological and Engineering Action

5.Microfluidics for Environmental Applications

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8.A Microfluidics Approach for Ovarian Cancer Immune Monitoring in an Outpatient Setting

9.Paper Microfluidics: Theory and Applications (Advanced Functional Materials and Sensors)

10.Full-wafer in-situ fabrication and packaging of microfluidic flow cytometer with photo-patternable adhesive polymers

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12.Paper-based assays for urine analysis

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26.https://www.ovaga.com/blog/transistor/photonic-integrated-circuit-definition-disadvantage-fabrication-application
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28.Microfluidics in Drug Discovery: An Overview

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38.https://www.yolegroup.com/press-release/microfluidics-industry-how-the-covid-19-lockdown-reshuffled-the-cards/

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41.https://www.mordorintelligence.com/industry-reports/microfluidics-market

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43.https://www.iaasiaonline.com/chinese-microfluidics-industry-a-fast-moving-ecosystem/

44.Soft lithography for micro- and nanoscale patterning

45.微流控芯片中的流体流动

46.https://zhuanlan.zhihu.com/p/512190393

47.Intelligent image-activated cell sorting 2.0
48.https://www.elveflow.com/microfluidic-reviews/organs-on-chip-3d-cell-culture/a-review-about-organ-on-chip/

49.http://www.jyyx-expo.com/article/show_article.php?id=434
（说明1：由于涉及的参考文献和图片比较多，如有遗漏还请谅解）

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