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18世纪,在欧洲发达地区,例如法国,男性的平均寿命仅为30岁左右,而同时期中国的男性平均寿命则接近40岁。随着化学分析、实验技术和仪器设备的发展,细菌学、流行病学和精神病学等现代医学技术的逐步完善,到19世纪末期,欧美地区的人均寿命已经达到40岁以上。
到了20世纪,两次世界大战使西方国家在伤口愈合和感染处理方面积累了大量经验,青霉素的发现有效控制了细菌感染,延长了很多人的生命。此外,磺胺类药物、抗疟疾药物等也发挥了重要作用,静脉输血技术也发展起来了。二战后制药企业研发热情高涨,辉瑞、默克等制药巨头都是这个时期脱颖而出的。
1948年,世界卫生组织(WHO)成立,随着医疗水平提升,全球人均寿命也在持续延长。1950年,全球人均寿命为48岁,2010年,全球人均寿命为67岁,一些发达国家已经达到了80岁。目前,肿瘤和心血管疾病等已经成为大部分国家居民的头号死因,为了应对这种环境,包括X射线、CT、超声波、核磁共振等医学影像诊断方法,还包括放疗、化疗、器官移植等新兴的生物医学技术,开始大规模应用。
在这个过程中,一个全新的医学理念被提了出来,那就是循证医学。循证医学强调医学决策和实践要有好的临床研究设计和研究结果支持,其核心的思想是医疗决策,包括病患的处置、治疗的指南以及医疗政策的制定等,都应该以现有的“最佳临床研究依据”作为基础。
21世纪后,循证医学暴露出了自身的局限性,尤其是在面对病患群体差异化极大这个医学事实上。针对很多复杂疾病尤其是肿瘤和慢性病,医疗领域一直尝试通过大样本的随机临床研究获得普适性的最佳治疗方案,朝着标准化方向发展,但收效甚微;另一方面,医保的花费却逐步攀升。所以,“精准医疗”的横空出世,其实反映了医学发展的必然需要。
2015年1月30日上午,美国总统奥巴马在白宫东厅会议室发表了题为“精准医疗计划”的倡议――即尝试通过收集基因组学和其他分子信息为患者提供个性化医疗。受邀参与这次会议的人员来自科学界、学术界和患者代表,以及一些科研机构负责人和制药行业的高管。
奥巴马就“精准医疗”进行了解释,即给恰当的人在恰当的时间使用恰当的疗法。他强调,这样做将让我们有最大的机会去实现我们目前所能见到的最大的医学突破。紧接着他就这项计划的2.15亿美元财政预算方案作了介绍,其中包括对美国国家癌症研究所(NCI)的癌症基因组学和分子靶向药物试验的支持,以及支持另一项拟利用全国多个研究项目、有100万志愿者参与的基因、健康与环境之间联系的研究计划。
计划公布之后,2015年内美国启动了一系列的实际动作:
7月12日,NCI提出NCI-MATCH;
8月5日,FDA提出“精准FDA”;
9月17日,精准医疗计划工作小组向NIH院长Francis Collins递交工作报告;
11月20日,确认7800万美元拨款计划。
有意思的是,HudsonAlpha Institute For Biotechnology 研究员韩健曾就奥巴马提出的“精准医疗计划”第一时间写过一篇泼冷水的文章《给精准医疗泼点凉水》,韩健认为,奥巴马嘴里的“精准医疗”其实更多是一个政治概念,奥巴马是一个国家产品的超级销售经理,目的是让全世界都买美国的测序技术。一个“精准医疗”的提法,拿出两亿一千五百万美金,就会让全球的科学家自愿地去宣传(因为有科研经费可以拿了),何乐不为呢?
2015年3月11日,科技部召开国家首次精准医学战略专家会议,提出了中国精准医疗计划。到2030年前,我国将在精准医疗领域投入600亿元,其中,中央财政支出200亿元,企业和地方财政配套400亿元。
据称,国家卫计委和科技部希望将精准医学发展计划列为国家“十三五”科技发展中的一项。中国工程院院士、中国医学科学院副院长、国家精准医疗战略专家组负责人詹启敏院士在会议发言中指出,精准医学的五年目标是要在2016-2020年,组织实施“中国精准医学”科技专项,重点开展恶性肿瘤、高血压、糖尿病、出生缺陷和罕见病的精准防治治疗;加强创新能力、监管法规、保障体系建设。
我国精准医疗领域的著名专家詹启敏教授这样定义:精准医疗“是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术,结合患者生活环境和临床数据,实现精准的疾病分类及诊断,制定个性化的疾病预防和治疗方案”。精准医疗的实质,是以个人基因组信息为基础,结合个体的其他内环境信息和临床信息等,为患者或特定人群制定针对性的个性化治疗方案,以期达到疗效最大化和不良反应最小化。
不过精准医疗的发展也并不是一帆风顺的,2016年9月份有两篇把“精准医疗”推上审判台的文章引起了人们的广泛注意。一篇发表在自然杂志上; 另一篇在新英格兰医学杂志上:
两篇文章总结了当时发表的一些肿瘤个体化治疗的临床结果,不过都给出很悲观的评论。第一篇文章认为“精准策略没有给大多数肿瘤病人带来好处”,“肿瘤的精准治疗仅仅是一个待证明的假说”。
"...most people with cancer do not benefit from the precision strategy, nor has this approach been show to imporve outcomes in controlled studies. Precision oncology remains a hypothesis in need of verification"
“客观地说,精准肿瘤治疗的前景很不乐观。最好的结果是在一小部分病人中看到短暂的病情缓解。而绝对会发生的则是副作用和昂贵的治疗费用。”
"When considered objectively, the prospects and potential of precision oncology are sobering. At best, we may expect short-lived responses in a tiny fraction of patients, with the inevitable toxicity of targeted therapies and inflated cost that this approach guarantees."
第二篇文章则警告我们“这个(精准医疗)概念对病人和支持肿瘤研究的机构很有吸引力,尽管缺少有益的证据,肿瘤的分子分析已经被直接兜售给了病人。”
"This concept is appealing to patients and to foundations that support cancer research, and the molecular characterization of tumor is being marketed directly to patients, despite a lack of evidence of benefit."
目前为止的几个大型临床实验显示,经过测序等分子诊断分析,大概有30-50%的病人能找到可以解释肿瘤恶变的相关突变。因为能用的药物有限,只有3-13%的病人能够找到“精准”的药物。即使使用上了配对的药物,也只有一小部分(30%)病人有疗效。几个折扣打下来,最后受益的病人仅占所有病人的1.5%。
文章指出现有精准医疗不够理想的原因有几个:
1.现有的靶向治疗药物多半只能部分地阻断细胞增生途径;
2.试图完全阻断恶性增生途径要靠合并用药或者加大剂量,两者都会增加副作用;
3.肿瘤异质性,即同一个病人的肿瘤细胞有多个突变株,治好了一部分细胞,另一部分又长出来了;
4.也是肿瘤异质性的原因,一开始有效的药物,(另外一株细胞)很快就产生出耐药性。
有人认为随着诊断的加强和新药的不断上市,精准医疗会变得更好。可是文章的作者认为肿瘤的精准治疗有两个很难满足的前提:1.肿瘤相关的驱动突变在所有癌变细胞中都有,而且针对该突变的药物绝对有效;2.肿瘤异质性本身可以控制。
说白了,就是精准治疗的靶子不能不停地移动,不然很难谈得上精准。
作者也提到液态活检的局限性:漏到血液里的肿瘤DNA多半是从被杀死的肿瘤细胞中来,而没有被杀死的肿瘤细胞株才是真正需要攻击的靶点。
作者最后给出的结论是:“我们不是建议完全放弃个体化医疗,而是建议进行一些小规模的,经过精心设计的合作研究,来试图对付上面提到的局限。同时,也应该给病人一个明确的信息:肿瘤的个体化治疗还没有显示出实质性的疗效,还处于临床验证阶段。”
"We do not suggest abandoning personalized medicine but rather evaluating it in a small number of well-designed collaborative programs, with research programs that recognize and combat the limitations we have described. there should also be a clear message to patients that personalized cancer medicine has not led to gains in survival or its quality and is an appropriate strategy only within well-designed clinical trials."
不过也有人表示,这两篇文章误解了精准医疗,《自然》杂志那篇题“The precision-oncology illusion”的文章指出,“it had only been able to pair 2% of patients with a targeted therapy”,从而得出结论:“精准医疗的理论有效性很低”。其实NCI-MATCH计划自2015年8月开始招募首批795名志愿者。经过检测,9%(预估值是10%)的志愿者的基因突变可匹配10种试验组的一种治疗方案。但因为一开始入组时条件筛选问题,某些病人不满足各种治疗条件,比如通过入组病人已开始了别的治疗,或病情恶化甚至死亡,最终只有2.5%的患者进入了最终的临床试验,并取得了不错的进展。这就是《自然》文章中“2%”的由来。从科学性上来说,9%是一个更客观、更有实际指导意义的数值。也就是说9%的病人其实是可能通过“篮子试验”获益,原文作者显然忽略了这一数值的重要意义。
《新英格兰医学》杂志发表的那篇关于错配修复患者进行PD-1治疗后肿瘤缩小的文章,对于PD-1这种免疫治疗方法而言,如果患者存在错配修复功能的缺失,70%的患者可以从治疗中受益。这也是因为错配修复机制缺失意味着更多的随机突变,这些突变被免疫系统认为是外来入侵,因此免疫系统激活而攻击肿瘤细胞。
在美国、英国、荷兰启动的精准医疗相关项目,大规模人群的基因组研究是重点。而大规模人群的研究最直接的获益,就是单基因遗传病的检测。世界卫生组织(WHO)统计的单基因病发病率为0.65%,在美国,一个遗传病的诊断时间大约为4年。随着基因组技术的发展,单基因病的检测速度在加速。
2016年前后,NEJM、JAMA及Science Translational Medicine杂志的研究证实了全外显子测序的临床诊断率为25%-45%。也就是通过精准医疗的方法,有超过1/4的机会可以找到病因。而随着精准医疗计划等基因组计划积累的数据,如果增加全基因组测序的方法,可诊断的罕见病的比例则更高。最近,炙手可热的无创产前技术,已淘汰了传统的血清学筛查,成为一线的检测方案,并使得通过无创的方法进行胎儿遗传病的检测成为未来可能全民推广的技术。
精准医疗无疑是未来医疗发展的大方向,正在给人类健康医疗带来革命性的变化。全面实现精准医疗有赖于通过系统的临床医学研究、基础医学研究和临床转化科学研究,构建一个精准医疗理论和技术体系,这是破解人类面临的复杂医学问题的一项浩大工程。
参考资料:
李健《精准医疗:未来医疗新趋势》;
韩健《两篇捅破“精准医疗”泡沫的重要文章》;
田埂/知识分子,为什么说《自然》和《新英格兰医学》文章误解了精准医疗? |
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