【转】医疗器械北美的注册步骤分析-(持续更新)

Rose

第一讲  美国医疗器械法规与市场准入

前言

今天主要说的是510K。大家一定要考虑的内容是：要不要做FDA，或者说客户的产品是否需要做FDA。首先看看做FDA的N个理由：(1).不做FDA市场的产品，可能也算不上绝好的产品；(2).不卖美国的公司，可能也难说自己是超好的公司；(3).没做过FDA准入的法规人员，可能也算不上完整的法规人员；(4).不遇上美国法规的问题，可能也算不上真正被挑战。美国的市场，北美平均占35%。中国3%~5%。美国与加拿大的法规非常接近。美国的法规也在影响国际的法规,因此医疗器械产品进入美国市场时应考虑到它带来的新的风险。

美国医疗器械法规与市场准入

(一).美国食品药品管理局（FDA）隶属于美国卫生教育福利部，负责全国药品、食品、卫生制品、化妆品、兽药、医疗器械以及诊断用品等的管理。FDA下设：食品及营养应用中心、生物学评价及研究中心、器械及放射卫生学中心、药物评估及研究中心、兽药中心、国家毒理学研究中心。

(二).美国医疗器械监管法规概括：1938-Food、Drug and Cosmetics Act 食品、药品与化妆品法案；1976-Medical Device Amendents 医疗器械修正案；1976年是整个FDA监管的分水岭。1990-Safe Medical Device Act 医疗器械安全法案；1997-FDA Modenization Act  FDA现代化法案；2002，2007-Medical Device User Fee Modernization Act（MDUFMA）医疗器械用户收费现代化法案。FDA牵引着整个法规的考虑。FDA的法规是非常完善的。美国是一个讲法律的国家，美国的法律很完善，整个法律有五十多个大的章节，每个章节涵盖一大块，医疗器械和药品在第21部分。美国还有一个叫判立法，可以作为后续的法律依据。准备FDA相关证据，包括准备510K，820时要非常关注证据。

(三).在美国FDA医疗器械如何监管。美国医疗器械产品还是基于产品风险等级分类管理。(1).医疗器械在FDA分3类。(2).FDA依据产品的安全性和有效性分类。(3).相同的产品在FDA、SFDA和CE的分类很有可能不同。有两点要谈：首先是美国医疗器械的分类与中国的不同，和CE也有差异性。在差异性问题上，大家要关注一个点，中国的很多三类在美国是二类，甚至一类。FDA注册没有想象中那么困难。为什么会有如此差异，是因为中国的三类约占了20%，而美国的三类占了7%左右，另外的13左右不是二类就是一类。其次，中国有一些二类的产品，甚至不按医疗器械管的产品在美国是按医疗器械产品管理的。特别要注意比如说中医类与筋络相关的一些产品很难分类，甚至在三类产品中。

以上是分类要注意的内容。第二个我们来看看，通过分类的产品的管理是不一样的。通常大家会谈到510k，因为国内做PMA的是非常少的，因为PMA会涉及到临床的问题，PMA的临床要求非常高。我们举个例子大家就会知道，510K在FDA的审批费用大概是5000美金一个K号，而PMA申请一个需要22万美金，因此PMA申请是需要准备大量资料，它的难度也就不在话下.

第二讲  医疗器械的分类——介绍

(一).1700个不同类别的器械被归为16个大类，称为Panel。器械分类和法规控制：a.一类—普通控制  有豁免510（k）或GMP/无豁免；b.二类—普通控制和特殊控制 有豁免510（k）或GMP/无豁免；c.三类—普通控制和入市前许可。根据器械的预期用途和使用方法进行产品分类。大家要特别注意有的产品是豁免510K而不豁免GMP的。(二).如何决定分类：a.找到对应的法规编号—7位数字编号如：21CER892.1560诊断超声。包括了对产品的描述以及分类—二类产品。b.找到对应的分类—3位字母的产品代码IYO；c.确定是否豁免—510(K)不豁免，GMP不豁免。如果一个产品能够查出相应的一些东西，如产品代码，产品分类，是否豁免，相应的标准，以及对应的指南文件和认可的机构。如果一个产品有以上的指南文件，那么我们要做它的认证就相对容易，因为至少它的要求是清晰的。以下是产品的具体分类：(1). I类产品为“普通管理”产品，是指风险小或无风险的产品，如医用手套、压舌板、手动手术器械等，这类产品约占全国医疗器械的30%。FDA对这些产品大多豁免上市前通告程序，一般生产企业向FDA提交证明其符合GMP并进行登记后，产品即可上市销售。(2).Ⅱ类产品为“普通+特殊”产品，其管理是在“普通管理”的基础上，还要求通过实施标准管理或特殊管理，以保证质量和安全有效性的产品，这类产品约占全国医疗器械的62%。FDA只对少量的Ⅱ类产品豁免上市前通告程序，其余大多数产品均要求进行上市前通告（510K）。生产企业必须在产品上市前90天想FDA提出申请，通过510K审查后(3).Ⅲ类产品为“上市前批准管理”产品，是指具有较高风险或危害性，或是支持或维护生命的产品，例如人工心脏瓣膜、心脏起搏器、人工晶体、人工血管等，这类产品约占全国医疗器械的8%。FDA对此类产品采用上市前批准制度，生产企业在产品上市前必须想FDA提交PMA申请书及相关资料，证明产品质量符合要求，在临床使用中安全有效。FDA在收到PMA申请后45天内通知生产企业是否对此申请立案审查，并在180天（不包括生产企业重新补充资料的时间）内对接受的申请做出是否批准的决定，只有当FDA做出批准申请的决定后，该产品才能上市销售。总而言之，监管的概念是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类产品通过豁免上市前通告、上市前通告（PMN）、上市前批准(PMA)，经过第三方审核或FDA审核后最后加一个体系审核，体系审核是没有证书的，同时企业再加上在FDA的登记和产品的列名。基本上来说医疗器械监管的结构就是以上内容。特别注意以下几点：(1).在任何条件下，都不允许任何医疗器械的标签（手册、宣传资料、网站）上出现公司的企业登记号，器械的列名号、510（K）上市前通告证明号。任何和这些号相关的给人造成FDA官方认可印象的陈述都属于标签误用。任何用语，如“FDA批准”、“通过FDA审核”等，都是违反了FDA&C Act的301（L）款。(2).企业取得了企业登记号不代表FDA批准或认可该企业及其产品。任何造成因为登记或取得了登记号就获得官方正式批准的印象的描述都是误导。(3).产品标签（包括机器标签、说明书、彩页等）和网站都不能涉及企业登记号或提及企业在FDA登记或正式批准，如果出现了上述描述，则必须要删除。

第三讲  注册的步骤分析

前面对整个FDA的法规做了简单的介绍，我们接下来看看注册的步骤分析。注册的步骤分析：（1）是否进行FDA注册及产品分类；（2）指南文件；（3）对比机选择；（4）适用标准法规；（5）测试（标准及验证测试）；（6）软件（如果适用）；（7）生物兼容性；（8）灭菌；（9）510K文档；（10）是否启动第三方审核；（11）US agent；（12）企业登记和产品列名。我们如果做注册要关心GHTF(全球法规协调组织)、IMDIF（国际医疗器械法规论坛）2011年刚成立，现在的目标是推动应用。这两个是一个组织，前一个组织已经撤掉。（一）510k文档整个来做，我们主要谈510K编写：（1）510KJ介绍（2）510K文档编写基本原则（3）报告内容要求。从技术文档，包括符合性评估路径上来说没有特别大的差别，但是我们接下来会讲到510K中的一点小差别。我们刚才谈到了从1976年之前没有上市的，你只要证明在那之前你在上市的那就是有证的，咱们中国是4年要换一次证。什么是510（k）？美国食品、药品和化妆品法的第510条的第K项，该项规定了医疗器械的注册管理制度。通常我们把申报市场准入时间FDA递交的文档称为510（K）文档。向FDA提交510（K）申请，目的是证明该器械是安全而且有效的，可以在美国市场上销售。也就是说，要证明该器械和现在美国市场上合法销售的某种或多种类似器械呈实质等同（Substantial Equivalence,SE）。5101K周期是90个自然日。实质性等同会决定我们注册的策略，同时会影响到注册的难度，甚至来说找比较产品该如何关注。我们其它要注意的内容是：充分等同不是完全等同；充分等同的要素；预期用途；设计；能源的使用或传递；材料；性能；安全性；有效性；标签；生物兼容性；执行标准；以及其他适用特性。从以上角度来比较它，虽然你会看到我们递交的报告还是原样，但是我们的思路是不一样的，我们在和另外一个产品在做实质性等同的比较。510（k）注册的对比技术要求：（1）产品数据、技术特性等科学分析；（2）符合FDA要求的证明性文件，如由足够资质实验室出具的详尽报告等；（3）符合FDA法规要求的标签文件。除了510（k）这块外，FDA还有一个要求。这也是我们现在比较纠结的。中国是在产品变化时就要做重新注册，中国的注册最核心围绕的是注册产品标准。美国和加拿大讲的是变化时可以的，但是重大变化是不可以的。美国和加拿大对于重大变化的指南是如出一辙的，要考虑用途、原理、包括功能、性能、安全，最后还有内部标签会不会产生重大变更。FDA和加拿大对于变更有两个事情必须做：第一个，在变更时要有判断，是否为重大变更，并留相应的档案。因为已经通过510（k）注册的医疗器械如发生变更，需要提交特殊510（k）报告。第二要给大家提醒的点是捆绑型报告。捆绑型510（k）报告是指在一份510（k）报告中，包含具有相同预期用途的多个器械或具有不同预期用途的多个器械的申请。如何交捆绑型510（k）报告，则报告总包含的每一个器械，无论预期用途是否相同，都需要满足FDA法规的要求。多个医疗器械的捆绑需满足一定的要求。FDA可能从以下方面来考虑器械的捆绑是否合适：a.相似的支持性数据；b.相似的预期用途；c.是否可能涉及到一个以上的审核小组。FDA是不看产品的，但是测试必须到美国测试。（1）.510k文档编写基本原则：a.510（k）文档作为FDA上市前通知额技术文本形式，有着相应的完整法规要求；b.法规21 CRF 807；c.用词准确、数据可信、信息可靠。 （2）.文档内容要求：a.声明类文件要求；b.文本格式要求；c.产品基本信息要求；d.包装以及标识；e.技术规格说明。FDA是一个中规中矩的，包括北美，加拿大。对很多要求都是很具体，详尽的。对于美国这种判例性法率的国家，它的很多信息是可以作为我们深入研究美国的医疗器械法规是很有用的。文档内容要求—续：性能测试；生物试验；毒性/生物兼容性试验；临床试验；灭菌和产品货架寿命；软件验证；颜色添加剂要求；组合产品要求；很多要求都是比较具体，详细的。产品基本信息：产品名称；产品型号；产品说明等产品信息都是510（k）需要递交的。包括标签、标识。标签作为去一个法律严格的国家是很重要的一项指标，如果产品的标签不好，以后产品会因此而吃亏。很多标识的信息是控制风险的，因此好多好的产品的标签大多内容是在阐述警示。因此标签和标识应该具有以下内容：足够的使用指导信息，使至少非专业使用者能够安全有效的使用产品；说明产品所有能够正常使用的条件；剂量等等；应用人群；使用频率；应用持续时间；应用的路径和方法；必要的使用前准备等。性能试验：准确使用的性能试验；科学规范的测试报告。动物试验临床试验：临床试验报告必须符合ICH E6良好临床规范；符合ICH E3格式要求；符合ICH E9数据处理原则。中国对510(K)做的临床不是不认可的，也不是都认可的。中国的临床GCP从今年开始法规会陆续出台。
未完……
来源：深圳市龙德生物科技有限公司

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谢谢楼主，持续关注中～