FDA各类药品注册审评流程解读

Rose

2017年6月加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）后，中国药品研发与注册申报开始与国际接轨。尤其在面临国内集采政策和医保谈判降价的巨大压力下，仅局限于国内市场，将面临研发投入无法收回的困境。走国际化路线，参与全球竞争，是我国制药企业发展的一个必然趋势。
中国企业的“出海”热潮如火如荼，而美国是全球药品监管水平最高且销售额最高的国家，中美双报已经成为了大型药企注册申报的标配模式，中国制药企业在FDA的药品注册数量呈逐年递增趋势。本文将针对美国药品的注册分类、审评时限及费用、审评流程、缺陷信及年度维护，分别进行专项解读。
一、美国药品注册分类美国药品注册主要包括以下分类：

• IND (Investigational New Drug)--新药临床试验研究申请
  
• NDA (New Drug Application)--新药上市申请
  
• ANDA (Abbreviated New Drug Application)--仿制药申请
  
• BLA (Biologic License Application)--生物新药或生物类似药申请
  
• OTC (Over-the-Counter Drugs)--非处方药
  
• DMF (Drug Master File)—药品主文件（包括4类）
  

II类：原料药、原料药中间产品等；
III类：包装材料；
IV类：辅料，着色剂，香精等；
V类：其他，包括无菌设施、生产工艺等，经FDA同意方可申报。

二、审评时限及费用



不同类型的药品注册，FDA的标准审评周期自30天至10个月不等。此外FDA有四条加快创新药品上市的特殊审批通道：突破性疗法（Breakthrough）、优先审评（Priority review）、快速通道（Fast track）、加速批准（Accelerated approval）。相较于国内，FDA的审评速度较快，拿到FDA的立卷接收函或批准函，对于加速国内药品审评和增进信任意义重大。

FDA官网会定期公布使用者付费信息，较受关注的有：《处方药使用者付费法案》（PDUFA）、《仿制药使用者付费法案》（GDUFA），《生物类似药使用者付费法案》（BsUFA）。各类药品的注册申请费基本呈逐年递增趋势，高效注册申报可为药企节约大量时间和金钱成本。

三、审评流程
IND
审评周期为30个自然日，随时有收到缺陷信的可能，并要求在短期内完成回复，完成回复后会收到FDA批准进入临床的信函。30天内不能完成缺陷回复，会进入临床暂缓阶段。

DMF
行政信息审评：申报资料递交后，FDA会进行行政信息审评，合格后将被列入DMF清单（List of Drug Master Files），状态为A。行政信息若有缺陷，FDA会通知申报方进行补充，缺陷解决前该DMF无法被引用。

完整性审评：对于II类原料药，完成交费后，FDA开始完整性审评。审评合格将被列入另一个“可引用清单(Available for Reference List)”。审评不合格，申报方会收到FDA发布的缺陷信，并要求在限定期限内完成回复。

技术审评:只有被制剂产品引用后，FDA会启动技术审评，用于支持其特定用途（如用于生产固体制剂或注射剂的原料药）。该DMF持有者随时会因为制剂产品的初次上报、变更等收到相应缺陷信。DMF不存在批准的说法。

ANDA、NDA、BLA
当轮审评周期内，FDA会进行三个阶段的申报资料审评，分别是形式审评，技术审评及缺陷信回复稿审评。结合批准前现场检查的结果，FDA会做出是否批准产品的决定。详细信息见下：

阶段1：形式审评。一般在60个自然日内，FDA会完成形式审核确定是否立卷。若有少量微小缺陷，FDA会发布IR (信息请求函)，并要求7日内回复（若逾期回复IR或回复稿不被认可，FDA会拒收产品）；若有重大缺陷或大量微小缺陷，FDA会严格按照拒收标准拒收产品注册文件。

被拒收的产品，申报费用不会全额退返，对于时间和金钱成本都是巨大的浪费。深度解读美国法规，合理制定申报策略，可以为药品开发降本提速。

阶段2：技术审评。在审评周期的中期左右，FDA不同领域的专家（临床、非临床、CMC等），会相继完成申报资料的初步审核，并发布IR (信息请求函)或DRL（学科审评函），要求申报方在限定日期内，完成缺陷回复。

阶段3：
IR,DRL回复稿审评。FDA会尽量当轮完成IR,DRL回复稿的审核，结合批准前现场检查的结果，做出是否批准产品的决定。

若申报方逾期回复IR,DRL缺陷信，或回复稿不被FDA认可，在审评周期结束时，FDA会拒绝批准该产品，并发布CRL(完全回应函)。CRL中汇总了各学科待整改的所有缺陷，并根据缺陷严重程度，要求申报方在限定日期内完成缺陷回复，产品申报资料将进入下一轮审评周期。

若产品各学科的申报资料均完整合规，且通过现场检查，FDA会发布批准信或临时批准信（专利因素等）。

下图是美国仿制药审评时间轴，清晰呈现了上述三个阶段的审评流程，具有良好的指导意义。



四、缺陷信分类
据上文可知，在审评的不同阶段，FDA会发布三种类型的缺陷信。IR及DRL缺陷信不会影响产品审评时限，而CRL缺陷信会延长产品审评时限。



五、年度维护
IND: 临床方案修订、信息修订、临床安全性报告、年报、IR回复等。

DMF: 年报和变更修订等。

ANDA、NDA、BLA：年报和变更修订等。
药品上市后变更管理是全生命周期的重要部分。药品发生变更后，需通过全面的研究工作，考察评估该变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响程度，包括化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等。



无论是原料药、仿制药还是创新药，保证产品质量乃是药企生存之本。
愿中国药企架起质量之帆，“出海”航途顺利。

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