文献分享 | Jak1抑制剂的研究进展，UC模型构建非常成熟

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溃疡性结肠炎（UC）是一种以黏膜炎症复发和缓解为特征的慢性炎症性肠病（IBD）。粘膜炎症通常始于直肠，并以连续不间断的方式延伸至结肠近端，累及部分或整个结肠。据估计，全世界有680万人患有IBD。许多细胞因子和促炎途径在UC炎症的发展中起着重要作用。目前UC的治疗包括“传统”药物、生物制剂、JAK抑制剂和S1P受体调节剂ozanimod, ozanimod是目前唯一一种在欧洲和美国（US）批准用于UC治疗的同类药物。然而，许多UC患者对目前可用的治疗没有反应。在抗TNF诱导治疗期间，临床试验中19-58%的患者出现原发性失败，继发性失败（反应丧失）的比例约为17-22%。尽管生物制剂具有公认的疗效，但大约50%以上的中重度UC患者没有持续缓解。最近报道的UC治疗不依从率为7%-72%，大多数研究报告30-45%的患者治疗不依从。不依从性与复发风险增加有关。生物制剂因其大分子结构而受到阻碍，必须通过肠外给药（例如静脉注射或皮下注射），这带来了负担，因为患者需要经常前往诊所进行维持治疗。近年来，UC的治疗药物一直在变化，其中之一是托法替尼的引入。

Tofacitinib最早被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗类风湿性关节炎和银屑病关节炎。在三个成功的III期研究（OCTAVE）之后，tofacitinib的适应症被FDA进一步扩大到成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎。托法替尼也已被EMA批准用于治疗溃疡性结肠炎。

托法替尼是一种小分子药物，半衰期短（3小时），口服后吸收迅速（达到峰值浓度0.5小时）。此外，tofacitinib不是单克隆抗体，因此没有免疫原性风险。Tofacitinib是一种泛Jak抑制剂，除JAK1和JAK3外，对JAK2和TYK2也有中等活性。由于许多造血生长因子（包括促红细胞生成素和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）依赖于JAK2介导的信号转导，因此已经观察到细胞减少与抑制JAK2有关。此外，最近的报告提出了关于使用托法替尼的安全问题。

使用托法替尼（10mg）治疗的患者发生肺部血栓和死亡的风险增加。最近一项非劣效性安全性试验的数据表明，与接受TNF抑制剂的患者相比，托法替尼具有更高的主要不良心血管事件（MACE）和癌症风险。由于上述几点，非选择性的泛JAK抑制可能与意想不到的不良反应有关，并强调需要开发具有选择性抑制活性的第二代JAK抑制剂。

一、JAK / STAT通路
JAK属于一个位于细胞内的酪氨酸激酶大家族，磷酸化活化的细胞因子受体，导至信号转导。到目前为止，在JAK家族中已经鉴定出四种蛋白：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸蛋白激酶2 （TYK2）。在这一途径中已经发现了50多种细胞因子和生长因子，如激素、干扰素、白细胞介素和集落刺激因子。细胞因子与靶细胞表面的特定受体结合，导至所述受体的构象变化，从而使JAK磷酸化。通过JAKs激活受体允许信号换能器和转录激活因子（STAT）蛋白家族的成员与受体结合。STATs被磷酸化并形成二聚体，然后与受体分离并进入细胞核以调节基因转录。JAK/STAT介导的基因调控导至多种事件，包括造血、免疫调节、炎症、组织修复、细胞凋亡和脂肪生成。JAK1在组织中广泛表达，JAK1被多个细胞因子受体家族激活。I型细胞因子受体共同γ链（γc）与JAK1和JAK3异源二聚体相关，与γc受体亚基结合的细胞因子有：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。干扰素结合II型细胞因子受体，干扰素-γ （IFN-γ）需要JAK1和JAK2信号，而干扰素-α （IFN-α）和干扰素-β （IFN-β）需要JAK1和TYK2信号。来自IL-10家族的细胞因子依赖于II型细胞因子受体，并共享共同的信号通路（JAK1, JAK2, TYK2）。结合I型受体共同糖蛋白130 （gp130）的细胞因子通过JAK1、JAK2、TYK2介导其信号。与gp130结合的细胞因子有IL-6、IL- 11、IL-13、白血病抑制因子（LIF）、抑癌素M （OSM）和纤毛神经营养因子（CNTF）。抑制Jak介导的炎症通路可以调节先天和适应性免疫反应，从而减少UC的慢性肠道炎症。IL-6、IL-12和IL-23细胞因子是IBD炎症的重要驱动因素。JAK1激活参与IL-6、IFN和γ - c细胞因子的信号转导。目前尚不清楚Jak1抑制剂介导的IFN抑制是否有治疗益处。然而，IFN在抗病毒免疫中起关键作用，这可以解释托法替尼研究中带状疱疹再激活发生率增加的原因。JAK2抑制可能与不良事件有关，特别是通过促红细胞生成素、IL-3和IL-5抑制来抑制造血。因此，JAK1选择性分子旨在通过不抑制Jak2依赖性途径来潜在地改善这一问题。二、Filgotinib的药代动力学

非哥替尼具有口服生物利用性，且吸收迅速，在给药后1-3小时内可达到最大血浆浓度（Cmax）。非戈替尼暴露（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）随剂量（50-200mg）的增加成比例增加。

非歌替尼的主要代谢物为GS-829845，在患者血浆中30分钟内检测到，给药后3 -8小时血药浓度达到最大值。初级代谢物暴露比非戈替尼暴露平均高16至20倍。它具有类似的JAK1选择性;然而，它的效力比母体化合物低10倍。非戈替尼是一种高可溶性马来酸盐片剂。根据患者的食物摄入量，与禁食患者相比，可以看到吸收的轻微延迟（2-3小时）。然而，食物摄入对菲格替尼及其主要代谢物的Cmax和AUC均无显著影响。这两种化合物与人血浆蛋白的结合亲和力较低（<60%）。非戈替尼在第2天达到血浆稳态浓度，其主要代谢物在第4天达到血浆稳态浓度。Filgotinib的半衰期为4.9~10.7h, GS-829845的半衰期为19.6~27.3 h。菲格替尼在人体内的蛋白结合率为55-59%。羧酸酯酶是负责初级代谢产物形成的酶。健康患者服用[14C]-非戈替尼后，其主要代谢物约占血浆总放射性的92%。其主要代谢物及其氨基葡萄糖醛酸衍生物占尿中总放射性的68.6%。非哥替尼及其代谢物主要通过尿液排出（86.9%）。非哥替尼与其他药物的相互作用潜力低，与常用药物无临床显著相互作用。

三、Upadacitinib药代动力学

在药代动力学方面，upadacitinib立即释放（IR）制剂在1-48mg剂量范围内表现出快速吸收，在禁食条件下达到最大血药浓度的中位时间约为1小时。

在达到最大血浆浓度后，upadacitinib血浆浓度以双相方式下降，大多数剂量的最终消除半衰期约为6-15小时。upadacitinib的最大血浆浓度在1-48mg剂量范围内与剂量成正比。upadacitinib以不变形式通过尿液排出的百分比在16%至21%之间。每日两次（BID）IR配方也进行了测试，并显示在稳态BID剂量下没有积累。由于每日一次（QD）对患者更理想，因此开发了缓释（ER）配方。给药后，空腹条件下至最大血药浓度的中位时间为2-3小时，非空腹条件下为4小时。用ER制剂第4天达到稳定状态。ER给药后upadacitinib的平均末端半衰期为9~14小时。根据1期研究分析，upadacitinib ER制剂与相同剂量范围的IR制剂相比，生物利用度为76%。