国内的质谱行业现在的整体状况如何？

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作者：知乎
国内的质谱行业现在的整体状况如何？
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清风寡欲

质谱检测，凭借其精准度
为精准治疗提供了重要的检测工具
推动了临床检验学科的进步，更是成为投资人眼里的蓝海市场
质谱检测，即通过质谱仪分析血液、体液等样本，测出受检者体内各种物质的水平，精确到pg级（比纳克更小的单位）。
质谱可以检测小分子含量，比如维生素，激素等。维生素反映人体内的营养水平，激素则能反映人是否处在亚健康状态，警示体内的病变。
对于普通人来说，质谱可以用来监测人体内药物浓度。药物吃多了，会造成人体内中毒反应；吃少了，又起不到应有的效果。医生开出的剂量大多数情况下仅仅是适合多数人的剂量，具有普适性；但实际上，每个人由于体质不同，对药物的反应会有所不同。使用质谱监测人体内药物浓度，就能找到适合每个人的最佳剂量，既能使药物发挥最佳效果，又能避免药物浓度过高导致的中毒。
那么质谱检测仪又是如何做到如此精准的呢？质谱方法的独特性决定了质谱的高精准性。打个比方，一群人要去博物馆，而博物馆实施的是儿童免票。其他检测方法更多的是靠身高一米三以下这个标准去进行“一刀切”，把一米三以下的侏儒也免费放行进馆了，这就是我们所说的误差、假阳性；质谱法则能够检查到每个人的身份证，把可以免票和不能免票的人分得清清楚楚，避免了误差。
不要小看检验水平的精准度。以临床常见慢性病高血压为例，高血压里有一类继发性高血压是由醛固酮升高所致，这类患者借助质谱检测若检出肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统相关激素水平异常，治疗将与常见高血压疗法有根本不同，有些患者甚至能通过手术彻底治愈高血压。
还有一些难治性高血压实为嗜铬（shì gè）细胞瘤，借助质谱检测的技术，如果检测到儿茶酚胺类激素异常波动、异常增高，加上影像学定位，这类患者可获得精准诊断，实现精准治疗。
从行业角度来看，质谱技术已经有 100 多年的发展历史，最早应用于分析化学，上世纪 60 年代开始进入生物医学领域。凭借高分辨率、高灵敏度、高特异性、分析速度快等优点，质谱技术成为了精准医疗重要的检测工具。目前，临床质谱应用领域从小分子定量检测到微生物鉴定和生物大分子分析，覆盖遗传代谢病筛查、营养学、治疗药物监测、微生物鉴定等领域。越来越多的一线医生和研究人员选择用质谱手段完成前述检测，这在一定程度上推动了临床检验学科的进步。
# 质谱检测与基因检测的区别
基因检测结果能为人提供一些遗传性疾病的筛查，但实际患病风险其实还受人的生活环境、饮食习惯等等的影响，并不能揭示人当下、实际的身体状况。
而质谱检测能够直接检测人体内的代谢物水平，这些代谢物水平可以直接反映人当下、实际的身体状况，为医生诊断提供参考证据。
# 质谱检测和医院常规体检的区别
质谱法已获得国际高度认可。美国癌症研究协会和世界顶级评论期刊《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》、检验王牌杂志《Clinical Chemistry》等纷纷发表文章，高度肯定质谱检测的临床意义，认为质谱的精确及准确度均优于传统的免疫法。质谱仪在20世纪初发明于美国，1960年引入美国诊所临床使用，今日已经广泛应用在学术研究和医疗检测。
而国内的情况是：21世纪初质谱检测兴起，但直到2017年国家才出台了《质谱仪通用规范》。国内对质谱的认识、利用，落后国际数十年。
由于质谱属于高精度精密仪器，每台价格达到百万级别，操作和维护都需要专业人才，成本很高。国内医院提供的常规体检是最基础的各种检测，对基于质谱的精准检测难以实现大范围推广覆盖，不能满足消费者对于精准检测的进一步需求。
# 常用质谱的类型及临床应用



LC-MS因其具有灵敏度和特异度高、检测时间短、可以实现多重检测、适用范围广的特点，可广泛应用于血液、尿液等样品中的各种代谢产物以及蛋白质、多肽、维生素、激素等分析，已成为临床检验工作中重要的前沿检验技术。
1．新生儿遗传代谢病筛查
遗传代谢病又叫做先天代谢缺陷，会对新生儿产生严重的危害，如果不能及时发现，甚至可能危及生命。LC-MS可以在比较短时间内高通量分析干滤纸血片上的氨基酸图谱和肉碱图谱，大大提高了检测时间和通量。目前已有研究表明LC-MS可以筛查出的遗传代谢病包括高苯丙酮酸血症、高胱氨酸尿症、瓜氨酸血症、甲基丙二酸血症、3-甲基巴豆酰基辅酶A羧化酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症等。目前，美国和欧洲大部分的国家和地区已采用LC-MS/MS进行新生儿遗传代谢性疾病筛查，已被业界认为是新筛的"金标准"方法。
在新生儿遗传代谢病筛查中，传统的免疫学方法由于方法学的限制，小分子物质的干扰等原因，无法得到准确的结果；而且一次仅可检测一种生物样品成分。质谱的一血多检优势明显，检测项目越多综合成本越低。这种高灵敏度、高通量、低成本的特点使其成为临床新生儿代谢病筛查常用的技术手段之一。
2．药物浓度检测
当今药代动力学的研究对检测通量和灵敏度都有较高的要求，LC-MS在这方面具有突出优势，已经被广泛应用在血药浓度检测、抗生素浓度检测以及食品中化学农药残留方面的检测中。已经有研究者建立了应用LC-MS定量检测人血浆中甲硝唑、2-羟基甲硝唑、丙戊酸、万古霉素的方法并应用于药代动力学研究。结果表明与免疫检测方法比较，LC-MS方法更加灵敏。
目前血药浓度检测的主要方法有光谱法、免疫法、色谱法、质谱法等。相比于传统方法，质谱法是更为灵敏、精准的检测方法。
3．维生素类检测
人体维生素的水平与生长发育、生理活动的正常进行都有密切关系，有大量应用LC-MS检测血清中维生素D水平的研究报道。目前临床实验室应用LC-MS技术一次可进行多种不同类型维生素检测，从而可大大降低检测成本，具有检测高效、高灵敏度及高特异性的特点，已经作为维生素临床检测的主流技术。近年来，随着生物体内不同类型维生素含量变化与疾病关系研究的不断深入，LC-MS方法应用于维生素检测在临床实验室有快速普及之势。

4．激素类检测
目前临床实验室检测激素的方法普遍使用的是化学发光或电化学发光方法（化学免疫法），但由于激素类物质在生物样品中含量低、免疫学方法存在的嗜异性及自身抗体干扰等问题，常常导致化学免疫方法用于激素检测灵敏度不够、稳定性差，从而大大影响了临床实验室检测激素结果的可信度。随着质谱技术的推广应用，LC-MS在激素检测中发挥了重要作用，其高灵敏度、高稳定性优势非常明显，检测项目快速增加，受到临床内分泌学科的高度认可。
5．肿瘤标志物筛选
LC-MS可以高通量分析检测肿瘤患者与健康人体液中代谢成分的差异，从而筛选出潜在的肿瘤标志物。目前，LC-MS对肿瘤标志物的筛选已经取得了很大进展。Jasbi等应用LC-MS分析了乳腺癌患者血浆中的代谢产物，检测分析了具有潜在生物学相关性的105种代谢物。LC-MS也已经应用在早期非小细胞肺癌、胃癌等多种肿瘤标志物的筛选与鉴定中。充分利用质谱技术的高通量特点，结合大数据技术的综合分析能力，必将大幅提升生物标志物在肿瘤诊治中的灵敏度和特异性。
Reference：Jasbi P, Wang D, Cheng SL, Fei Q, Cui JY, Liu L, Wei Y, Raftery D, Gu H. Breast cancer detection using targeted plasma metabolomics. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2019 Jan 15;1105:26-37.
doi: 10.1016/j.jchromb.2018.11.029. Epub 2018 Dec 3. PMID: 30562627.



1．尿液中代谢产物的检测
由于尿液中常包含如氨基酸、糖类、有机酸、醇类等代谢终产物，其浓度高于血清，易于收集，而且大部分代谢产物易挥发，所以可通过GC-MS检测尿液的特征性代谢产物，为诊断遗传代谢缺陷病提供可靠的依据。
目前国内已有实验室建立了常见遗传性代谢缺陷病的特征性代谢产物质谱图谱库，通过检测尿液中特征性代谢产物得到谱图，之后与内标峰面积进行比对，可以开展半定量测定。这种半定量方法虽简便、快捷，但由于缺乏每种被测物质的标准曲线，所以不属于真正的定量，且实验结果易受标本肌酐值影响，重复性和准确性有待进一步优化，测定值难以与其他实验室进行室间比较。随着GC-MS分析技术的发展普及，它已经成为遗传代谢缺陷病早期筛查与诊断的可靠手段。
2．在毒物筛查中的应用
临床上误食有毒有害物质后会导致不同系统的急性、亚急性疾病。快速有效地确定致毒物质是后续临床治疗的关键。在临床毒物分析诊断工作中，由于样品的复杂性、毒物种类的广泛性、分析目标物的不确定性、各种检验方法的局限性，使得毒物筛查技术一直备受毒物分析工作者的重视。随着质谱技术的发展，通过质谱数据库的比对查询来确认未知化合物变得相对简单易行。GC-MS具有与之相匹配的有机质谱数据库，该技术也是到目前为止最为成熟的技术，是未知毒物筛查确证的金标准。GC-MS在毒物筛查中，可以快速、高效、方便地为临床诊断、治疗提供依据。GC-MS不适于难挥发、强极性、易热解的有毒有害物质。LC-MS技术对于难挥发、强极性、热不稳定毒性化合物的分析具有一定的优势，是未来毒物筛查技术的发展方向之一，多种检测手段的联合使用可提高未知毒物筛查确证的效果。



人体内许多生物大分子如蛋白质、核酸、激素、酶等在维持正常的生理机能时，需要一些微量金属离子的参与，这些离子的过多摄入或者不足都会不同程度引起生理功能的异常，因此需要检测一些药物、食物、环境中各种元素的含量。但一些药物的成分复杂、微量元素含量低；环境中各种物质元素组成复杂，检测时相互干扰严重；传统检测生物体微量元素的方法如原子吸收法、原子荧光法等操作繁琐、稳定性较差，不能满足临床检测要求。
自20世纪80年代问世以来，ICP-MS质谱仪的应用得到迅速的发展。除C、H、O以外，元素周期表中几乎所有的元素都可以使用ICP-MS完成定量分析。而且，其具有对样本类型要求较低，检测灵敏度高、干扰少、超痕量检测限、检测线性范围宽等诸多优点。


MALDI-TOF MS可用于对核酸、蛋白质、有机物等的快速分析，包括目前临床应用最为广泛的微生物鉴定、核酸分析等。
1．微生物鉴定
临床微生物实验室对样本中细菌的鉴定主要依赖于传统的检测方法如形态学、生化反应、免疫学等，检测周期长且部分疑难菌种不易鉴定，不能满足临床诊断时效的需要，尤其是应对菌血症、败血症等重症感染的情况。MALDI-TOF MS在这方面有独特的优势。该技术对样品纯度要求不高，可以直接使用临床样本，或者经过分离培养挑选单菌落进行检测，获得其蛋白质谱图，与更新的微生物数据库参考图谱进行比对，从而鉴定至属、种、乃至亚种的水平，缩短了鉴定的时间。对临床常见的隐球菌鉴定，MALDI-TOF MS也表现了极好的鉴定能力。
MALDI-TOF MS的优势还表现为不仅可以对分离菌进行鉴定，近期已有较多的报道应用其鉴定血培养瓶增菌后的微生物。但MALDI-TOF MS临床微生物鉴定应用中仍然存在一些问题，如数据库不全导致部分不常见菌株的鉴定困难，亚种鉴定局限；样本直接鉴定时，标本内菌量对鉴定结果的影响；不同实验室操作差异，对检测重复性的影响等。
2．核酸分析
相比与传统PCR技术，MALDI-TOF MS在基因SNP检测方面具有一次检查多个位点的优势。基于单碱基延伸基础上的MALD-TOF MS核酸检测技术，能够快速、可靠、高通量开展SNP位点分析。目前MALDI-TOF MS技术已较为广泛的应用于个体识别和亲权鉴定、胎儿RHD基因型鉴定、软骨发育不全基因筛查、耳聋基因热点突变检测等方面。
据说，如今普通医院与世界顶尖医院的距离，就是一台台质谱检测仪。这话有夸张成分，却在某种程度上反映了质谱检测在医学领域“正当红”的地位。有投资人将质谱检测市场誉为“基因检测后的下一个百亿蓝海”，毕竟精准医疗的发展很大程度上得依靠准确可靠的检测结果，而这，正是质谱技术的一大本领。

检验之星

不知道你说的质谱行业是指质谱本身还是质谱应用？就质谱本身来说，国内外差距太大太大。就应用来说，国内起步已经有几年的发展时间了，逐渐由研发转向医学检验。目前国内的大大小小质谱检验项目的公司大约有20多家。项目种类不会太多，但是未来不可限量，这是革命，回革掉很大一部分检验方法学的命。未来几年国内检验市场估值会超千亿以上。

同花顺

谈不上评论质谱行业的整体状况，只是希望能把一部分个人所了解的信息拿出来和大家分享探讨。一般来说，评价一个行业的状况，尤其是像质谱这样的技术密集型行业，大体上可以从两个领域来看，即：工业和学术。注：TSAWBS(Thermo, Sciex, Agilent, Waters, Bruker, Shimatsu)等国际行业寡头不在讨论范围内，此处着重于国产厂商和国内学术圈。
从工业来看，这些年（尤其是近五年）来，倚靠着各大国家仪器专项的契机和潜在市场爆棚性地增长，各路国产分析仪器厂商纷纷大举进军质谱行业，有一派战国诸侯四起的态势。国产的单四极杆，串联四极杆，离子阱，飞行时间质谱……频频亮相BCEIA等等各大国内国际展会并博得很多的注意。目前来看，除了超高分辨的ICR和Orbit Trap之外，其余主流质谱产品线，国产厂商均有涉猎。技术上来看，整机仪器里的很多关键部件都已经国产化，这包括但不仅包括四极杆，射频电源，离子阱，甚至还有各类真空泵和机械泵。整体来看，这些年通过各大仪器专项，国内业界在科学和工程上都有了长足的进步，尤其重要的是在吸引了很多海外优秀精英回国的同时在本土还培养起来了很多有经验的工程开发团队，这对于以后行业的快速发展有着很重要的作用。一方面例如天瑞、聚光，普析等大部分厂商通过引进和培养自己的核心人才来谋求进步，另一方面也有类似北京博晖创新一样的厂商通过并购海外企业(Advion)来快速达到技术和产品的进步。不论是哪种方式，进步都是喜人的，但是同时我们和国际领先的行业标杆之间还是有着巨大的差距。为什么定量的时候人家的三重串联四极杆能做到上百Hz的MRM而我们国产的做个几十Hz就很吃力？为什么定性的时候人家的离子阱MS2能指哪打哪而我们国产的还在纠结质量数漂移的问题？为什么人家可以精确到分辨一个和两个离子的信号而我们的仪器还不知道单个离子信号长什么样？为什么人家的四极杆可以做到0.2m/z的宽度还有很高的离子通过效率而我们的做个0.5m/z可能就什么都看不到了？当然我们也不能完全地妄自菲薄，毕竟行业的标杆们大多都是有着几十年甚至半个世纪的积累，他们在一开始肯定也是不知道为什么要用Curtain gas和Heated capillary来帮助desolvation，不知道S-lens可以代替skimmer来提高传输效率，更不知道Ion funnel比S-lens还要更好至少一个量级……所有他们现在有的能做为标杆的技术也都是时间和技术积累下的产物。在一些局部领域，或许现在国产可以和寡头们媲美，只是现在我们暂时还不能期望几个或者几十个大项目的支持能在几年内可以让国产厂商们（包括泵、杆子、阱等非整机厂商）“大跃进”式的全面赶上或超过人家半个世纪拉开的差距。那么说了半天差距到底在哪里？当然，很多方面都存在着差距，例如资本，人才，体制，等等。但是，我认为最根本的差距在Science，而填补差距的方式就是培养或者引进能解决这些Science问题的人和团队。如何用串联四极杆以上百Hz的速率切换DC/RF来做MRM而不影响灵敏度，如何用离子阱准确无误而又有重复性地把MS2分析中的precursor m/z转化为特定q值的RF幅值和isolation waveform来做到指哪打哪，如何校准电子/离子倍增器来告诉我们什么样的信号是单离子信号，如何用四极杆thermalize离子和控制fringe field来让四极杆可以做到0.2m/z的分辨率而不损失离子？这些现在看起来都是行业标杆的仪器性能实际上实现的背后都是Science，这不只是门技术，更是科学。
从学术来看，无论是近年大千/小千回国的知名教授们，还是土生土长的国内各质谱大家们，大家都产出极高，持续高效地往国内质谱行业输出着顶尖的人才和技术。无论是硬件、应用、还是数据算法，从学术的角度看大都是非常前沿的研究。此处先略取几千字……学术方面可说的更多，改天再续……

今天有点时间再继续罗嗦几句。目前看大体学术方面大家在质谱领域的涉猎有下面几个主要方面：
1. 硬件类。这里的硬件不单指类似大气接口、淌渡分离（暂且也归于质谱大类，虽然IMS可以自成一体，但目前的一个大趋势是会被用于质谱前端分离）、离子电镜、真空系统、质量分析器、电子检测器等等所谓腔内系统，也包括了很多大气环境下的质谱硬件，例如样品采样装置和常压离子源等。同时，离子模拟等仿真技术由于主要是用来服务硬件开发，也可以被归于这个类别。
2. 应用类。大体为解决实际问题（有一部分是社会迫切需要的分析解决方法，例如早些年食品问题中的的三聚氰氨、苏丹红，以及现在传染病问题中的埃博拉等等）科研团队应用并优化现有仪器技术和分析方法，加上后期数据处理，针对特定分析对象和样品所开发的检测解决方案。
3. 数据算法类。这个应该可以算作是质谱中的大数据了，我们都知道质谱是一个数据密集型的分析技术，尤其是在像质谱成像和组学研究这样的应用中，动不动就以G为单位的谱图数据怎么处理并抓出我们需要的信息，这里面有着很多的挑战和机会。
上面这几个类别，现在国内的各大学术团队都涉猎很多也很深，放眼AC、JASMS、IJMS和其他质谱主流期刊，几乎每期都有国内团队的文章发表，甚至Angw、PNAS、Science和Nature子刊偶尔也会有那么几篇国内质谱团队的文章。这些文章中，硬件这一类主要在AC、JASMS、IJMS一类的质谱期刊比较多，研究主题也比较多样性。除去上面提到的细分部件之外，有一些有实力的学术团队同时也在开发整机系统，特别是小型基于四极杆和离子阱的质谱系统。但是目前看来大多的科研是基于现有技术和产品的优化和改良，基础性创新比较有限。相对来讲，做一些新的样品采样装置和离子源尤其是现在比较火的原位离子源对于投入的要求略低，所以这个方面倒是有很多各种各样的spray和各类以ABCDEFG命名的离子源出现，百花齐放的盛况。这么多的源出现，其实也催生了很多应用的发展（两者相辅相承），ASMS每年的板报和Talk也都能看到不少我们国内团队在这方面的成果。不过，虽然学术成果颇丰，但是真正能转移到产业上的却不多。为什么呢？一边是对一个概念和技术的深耕，另一边是浅尝则止换着概念发文章，你说哪个对学术团队来说有吸引力？产业化转换不多很多并不是因为我们的团队做不出来，而是评价体系的指挥棒往往就没有往那个方向指。当然，凡事不绝对，也需要承认很多团队对于自己核心技术的深耕还是很有成效的，他们也有选择和业界合作或者自己成立公司来产业化自己的科研成果。只是目前看来，抛开其他很多指标要素不说，产业需要的产品至少是稳定且可重复的。仅就光稳定性和可重复性这两点，就会成为有很多发了很好文章也赚了很多眼球的科研成果/概念目前还没有办法逾越的鸿沟。做个实验没信号我们可以调调其他参数，试试不同条件，甚至有时候头一天没结果什么都不改第二天睡个觉回来发现同样的仪器同样的方法同样的样品就什么都有了，这样成果能发文章吗?可以，因为是真实的。但是这样的成果能产业化吗？恐怕难，因为难道你卖一套产品还要送一个PhD给客户去调参数试条件吗？说到底有时候还是在限制于技术而没有深入到Science。那么这又回到上面我提到工业界差距中的根本是在Science，学术作为行业中的智库应该起到解决和指导Science的作用，不过似乎很多时候学术中的浅尝则止也在很大程度上约束了我们深耕探索的进程，当然有时候没有深我们广了也是进步。很多时候发个文章说我有这个技术做blabla，但这并不等同于你完全掌握了Science来做这些blabla。换个人可以吗？换个条件可以吗？换个仪器可以吗？这都是约束成果转化的风险。科学是没有边界的，我们永远也没有办法停止对科学的探索，但是当一个科研成果需要转化为产品或者产业的时候，我们至少需要能探索到一定程度，这个程度我看可以至少用稳定且可靠的产品来定义。

检验医师

19年10月，国产的45发布。4000是500:1，国产的这个是20000:1。懂行的明白！3倍一个档次。
总体而言，质谱领域骗子多，真神未出的状态结束了。
不要问，没空。一般来说国产的刚开始目标客户就两种：
1，完全外行，要解决需求。
2，特别内行，有推广的需要，进口的太贵了。
其他的有点儿技术，有点儿钱的，很难伺候。就先不奉陪了，赚钱要紧。
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bussiness和技术是两码事，即使能造很多样机，但是想产品化还是有很多坑。国内转化率非常低。
一方面作为研究者，原创的技术现在很少。比如原子荧光这个级别的，再来一个呀！没有IP怎么做IP的转移？企业这边呢，要么IP，要么绝对可行的普货，但是普货的问题也很多啊。我们国内研究了很多东西，什么都做了，做的不深，大概是普货70%到95%的国外水平。说国家投入几千万才做成了这个样子，但是企业一调研和国外差距还有啊！研发的都讲不清根源，束手无策，怎么破？继续扯体制，扯加工精度。。。那您还是回去搞IP吧！就搞搞技术，胶水粘的都认;工程的事情让企业做。这家做不好找另外一家，几百万几千万许可费他们能不卖力。
好了，普货还是企业自己干！一个质谱产品平均投入3000万，3年还不一定好。自己设计不了只好仿，没事鬼子也是这样起家的，加油！仿了半天鬼子降价了，比你还便宜，还稳定，售后品牌都秒杀，怎么破?好么，前期做的时候根本不懂市场，甚至某篇报道说人家拿到质谱的国家项目的时候还不知道质谱是什么东西，能不出事嘛！这两轮五年计划下来，人基本都换了两茬了; 大家还是靠大品牌产品来造文章。
说到底，这是个生意。是这个Bill Sullivan类型的人来搞的，不是孙总或者萍姐这样的人能担当的。研发，生产，销售，售后，市场和应用都需要能搞，中间还绕着资金为核心。目前就是拼资金拼到最后，本儿小的都倒了，当然也有其他众多因素倒的。就看谁能烧到盈亏平衡，不然每家小一个亿的投入都打水漂，成了学费了。
（20Jan 补一点：有一家纯国内的已经质谱年净利润过亿了。产业分化，马太效应！前面弯路太多，国家经费的直接效果几乎为0。其实老外10年前就估计到会有这么一天的，不紧张。）

长长的路

基本国内几家号称能造质谱仪的都是买的国外的四级杆，extrel，hiden神马的，然后自己搭出一个不靠谱的质谱。高分辨磁质谱，tof，三重四级杆，离子阱这类的，国内还没有公司做出来过。做出来的单四级杆实用性很差。另外，国产的GC-MS即使MS是国产，GC也得用进口的，GC水平太差。最近谱析通用和中科院复旦大学磨了个四级杆，但是没量产，估计再有50光年能量产。就质谱整体发展水平来说，国产这几家和TAWB这几家之间差了几万亿个天瑞。