文献分享 | Cell：细胞外基质整合调控线粒体稳态和免疫反应

科研顾问

细胞内稳态受到来自微环境中刺激的复杂性影响，其中包括信号分子、代谢物和病原体。作为细胞内的信号枢纽，线粒体整合来自不同细胞间室的信号来调节细胞信号的代谢。已有研究表明，线粒体可能对多种细胞外信号时间作出响应。然而对于细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的变化如何通过影响线粒体稳态（Mitochondrial homeostasis）进而影响动物生理过程仍然知之甚少。近期来自加利福尼亚大学Berkeley分校的Andrew Dillin研究团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为The extracellular matrix integrates mitochondrial homeostasis的研究论文，表明ECM重塑以一种进化保守的方式影响线粒体稳态。ECM重塑引起TGF-β反应，以促进线粒体的分裂及其未折叠蛋白反应（Unfolded protein response，UPRMT）。就个体水平而言，ECM重塑通过增强线粒体胁迫反应从而促进机体对病原体的防御。作者认为ECM-线粒体信号交互代表了一种古老的免疫途径，通过检测感染或机械压力诱导的ECM损伤从而启动基于线粒体的免疫和代谢反应。



01


TMEM-2介导的ECM重塑影响人源细胞中线粒体的功能

跨膜蛋白2（Transmembrane protein 2，TMEM2）是细胞表面的主要透明质酸酶，可将高分子量透明质酸（HMW HA）降解为低分子量的5 KDa片段。BJ细胞中TMEM2过表达导至ECM重塑事件发生，线粒体断裂增加且呼吸减少，线粒体氧化应激增加，细胞对线粒体应激的敏感性增加。

02


线虫中ECM重塑导至线粒体功能改变

ECM是环境感知和胞间通讯的中枢结构，从无脊椎动物到人类其主要的ECM成分都是保守的。线虫中的研究表明，UPRMT在内的与线粒体胁迫相关的通路被TMEM2上调，hTMEM2能够降低HA同分异构物软骨素的水平。hTMEM2过表达同样能够降低线虫氧气消耗，抑制线粒体功能，暗示着ECM-线粒体交互的现象可能于进化早期就已出现。

03


TGF-β受体介导ECM和线粒体的交互

为了揭示ECM变化如何影响胞内线粒体的形式与功能，作者进行了靶向质膜蛋白编码基因的CRISPR筛选，其结果表明TGF-β受体亚基TGFBR1和TGFBR2能够影响TMEM2-OE细胞系对Rotenone和CF培养基的耐受性。敲除TGFBR1或TGFBR2能够挽救TMEM2-OE细胞系在线粒体胁迫条件的生长抑制表型，TMEM2-OE中64%的上调基因和54%的下调基因在TGFBR1敲除后受到反向调控。TMEM2在ECM中通过激活TGF-β相关信号通路引起HA重塑，并且调控线粒体稳态。

04


TMEM2通过TGF-β-SMAD信号调控线粒体稳态

添加TGF-β导至野生型和TMEM2-KO细胞系均产生线粒体应激，敲除SMAD2/3/4能够缓解TMEM2-OE细胞系对线粒体胁迫的敏感性，TMEM2通过TGF-β-SMAD信号通路调控ECM重塑以调整线粒体稳态。线虫中TGF-β通路也参与hTMEM2-OE引起的线粒体稳态调控过程。此外作者认为，TGF-β可能具有感知多种ECM动态的能力，并启动经典的TGFBR-SMAD以影响线粒体功能。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]图4.TMEM2通过TGF-β-SMAD信号调控线粒体

05


TMEM2介导的TGF-β信号促进线粒体分裂

TGF-β诱导线粒体分裂和功能退化，与TMEM2过表达产生的效应一致。TGF-β1处理后细胞产生更多的ROS，转录组数据显示TGF-β上调DNM1、DRP1、UCP2等线粒体分裂相关基因的表达，SOD2、PPARG、PPARGC1A等抗氧化胁迫基因受到下调。TMEME2过表达细胞中，TGF-β可能通过直接促进线粒体分裂基因表达而影响线粒体稳态，包括增加线粒体分裂和氧化应激，减少线粒体呼吸。

06


TMEM2促进免疫反应

大多数的抗病毒反应基因（包括I型干扰素相关基因）在TMEM过表达中上调表达，敲除TGFBR1后则受到下调；TMEM过表达的线虫对于病原感染表现出更强的抗性。hTMEM2介导的ECM重塑与相关的线粒体应激反应可增加机体免疫反应，为感染提供保护作用。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]图6.TEME2通过线粒体应激促进免疫

这项研究揭示了ECM中HA的降解能够影响线粒体的重塑，激活线粒体应激反应，增强机体免疫反应。这一途径不需要特定的模式识别受体，因此可能在组织损伤或发育中与线粒体功能改变相关的ECM重塑事件中具有更加广泛的意义与应用。由于本研究仅在细胞系和线虫中开展，并且使用过表达、敲除等遗传学方法对ECM中成分进行调控，作者指出未来仍有必要在体内生理或病理条件开展机制研究。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.057