国自然 | 一文了解巨噬细胞研究思路

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]巨噬细胞（macrophage，mφ）是由Elia Metchnikoff在1882年首次在海星幼体中发现的先天免疫细胞。基于对吞噬作用的解释，揭开了先天免疫系统的神秘面纱，Elia Metchnikoff和Paul Ehrlich一起获得1908年诺贝尔奖(生理学和医学奖)。

mφ是天然免疫系统特化的，存活时间长，具有吞噬作用的细胞，是第一道防线的重要组成部分。

mφ参与细胞碎片和病原体的识别、吞噬和降解。mφ还在向T细胞提呈抗原以及诱导其他抗原呈递细胞表达共刺激分子等方面发挥作用，从而启动适应性免疫反应。此外，在炎症初期，它们通过释放细胞因子和趋化因子发挥重要作用，这些细胞因子和趋化因子反过来将其他免疫细胞募集到炎症部位。

mφ通常存在于两个不同的亚群：

1)经典激活或M1巨噬细胞，它们是促炎细胞，并被 LPS单独或与Th1细胞因子(如IFN-γ，GM-CSF)联合极化，并产生促炎细胞因子，如白细胞介素-1β (IL-1β)， IL-6, IL-12, IL-23和TNF-α；

2)交替激活或M2型巨噬细胞，具有抗炎和免疫调节作用，被Th2细胞因子IL-4和IL-13极化，产生IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子。

巨噬细胞的激活和极化

mφ的命运取决于各种环境条件，这些环境条件会引发任何典型的促炎M1反应或触发M2免疫反应的极化。M1或M2极化是一个精确调控的过程，包括几个关键的信号通路、转录表观遗传和转录后调控网络（如下图）。

巨噬细胞极化所需要的关键信号通道包括IRFs、STATs、NF-κB和SOCS。下游蛋白STAT6为KLF-4。此外，GO可诱导巨噬细胞向M1表型极化。HA-PEI/pDNA-IL-10或HA-PEI/pDNA-IL-4 NPs和Tuftsin修饰的含有小鼠细胞因子IL-10质粒DNA的簇状蛋白修饰的藻酸盐纳米粒可调节从M1到M2的编程。同样，API、PPARγ和CREB的表达增强分别由细胞因子受体、脂肪酸受体和TLR4介导。STAT1-STAT6引入了M1和M2、IRF5-IRF4、NF-κB-PPARγ、AP1-CREB和AP1-PPARγ的反馈调控，它们在炎症性疾病的发生、发展和终止中起着至关重要的作用。

免疫相关反应是由几种病原体相关的分子标记引起的，包括损伤相关的分子标记、LPS以及IFN-γ，一种Th1细胞因子引发的促炎反应。此外，Th2细胞因子，如(IL-4和IL-13，可触发替代的M2免疫反应。同样，影响巨噬细胞极化和重编程的因素也多种多样(如下表)。

M1/M2巨噬细胞的起源、活化和功能基础

巨噬细胞通常由胚胎祖细胞产生，包括来自卵黄囊巨噬细胞的输入，独立于血液的单核细胞，以及来自骨髓的成年单核细胞。巨噬细胞的免疫调节、功能可塑性和表型变化主要集中在细胞因子、转录和表观遗传偏差。

巨噬细胞具有高度异质性，例如骨髓中的巨噬细胞叫破骨细胞（Osteoclast）、中枢神经系统中的巨噬细胞叫小胶质细胞（Microglial cell）、肺脏中的巨噬细胞叫肺泡巨噬细胞（Alveolar macrophage）、肝脏中的叫枯否细胞（Kupffer cell）、结缔组织（Connective tissue）中的叫组织细胞以及脾脏中的叫白髓巨噬细胞、红髓巨噬细胞、边缘区巨噬细胞、嗜金属巨噬细胞等。

M1/M2巨噬细胞代谢信号通路和免疫调节

M1巨噬细胞的特征是有氧糖酵解，这导至乳酸的形成。ROS和NO相应地产生。PPP产生与精氨酸合成和天冬氨酸-精氨酸琥珀酸分流途径(AASS)相关的NADPH。此外，三羧酸循环（TCA）产生必需的柠檬酸和琥珀酸，对脂肪酸的新陈代谢和HIF-1α的稳定至关重要，导至促炎和糖酵解基因的转录和表观遗传学改变。另一方面，M2巨噬细胞主要在氧化的TCA循环中与OXPHOS结合产生ATP。这也会代谢精氨酸。同样，这一过程依赖于β氧化和谷氨酰胺代谢的能量来源。此外，精确的信号和免疫调节在代谢途径中也是至关重要的，包括导至乳酸、一氧化氮、脂肪酸合成和谷氨酰胺途径的有氧糖酵解。同样，乙酰辅酶A、柠檬酸、衣康酸和琥珀酸也参与了TCA循环中的免疫调节。类似地，己糖激酶2(HK-II)、3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)和精氨酸酶1也在免疫调节中发挥作用。

肿瘤进展和生长过程中肿瘤相关巨噬细胞的起源、多样性和特征

组织驻留巨噬细胞是从胚胎祖细胞或HSC来源的循环单核细胞获得的，处于稳定状态。此外，许多单核细胞亚群有助于如TIM、TEM和TAM等髓系细胞侵入肿瘤。在肿瘤进展过程中，TAMs可能通过胚胎/单核细胞驻留的巨噬细胞在癌变过程中被激活或表型改变(组织驻留的TAMs)或对肿瘤生长的反应(肿瘤诱导的TAMs)而被煽动。单核细胞也可以作为肿瘤诱导的效应单核细胞直接渗透到肿瘤组织中。TAMs通过从巨噬细胞亚群中诱导各种转录组和细胞表面标记，并基于TME接受不同的促肿瘤功能来招募巨噬细胞。这些活动通过炎症导至肿瘤的发生，通过刺激血管生成、免疫抑制、侵袭、血管内渗、肿瘤细胞在远处的渗出而导至肿瘤的恶性进展，以及肿瘤的顽固发展。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）

肿瘤相关巨噬细胞参与肿瘤血管生成、侵袭转移和免疫抑制等关键环节。

在肿瘤发生初期，TAM呈现出M1表型，随着肿瘤进展，TAM逐渐极化为M2表型。

M2表型的TAM通过分泌各种生长因子、趋化因子、细胞因子，促进免疫抑制、血管生成、基质重塑，从而推动肿瘤进展。

TAM 标志物包括 CCR2、CSF1R、MARCO、PDL2、CD40、CCL2、CSF1、CD16 和 PDGF β。

肿瘤相关巨噬细胞治疗措施几个方向：

1）抑制肿瘤相关巨噬细胞的产生和促进其衰竭；

2）抑制肿瘤相关巨噬细胞的招募；

3）重编程肿瘤相关巨噬细胞，使其从抑制肿瘤免疫状态变为促进肿瘤免疫状态。