引起喝酒脸红的突变基因会增加冠状动脉疾病风险，SGLT2抑制剂可能是潜在药物！

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全世界有大约8%的人携带ALDH2基因突变（主要是东亚人群），ALDH2基因突变导至乙醛脱氢酶2的活性大大降低，从而导至酒精的中间代谢产物乙醛的积累，进而导至面部发红等症状，所以携带ALDH2基因突变的人在喝酒或饮用含酒精饮料时，会出现面部发红的症状。因此，喝酒脸红的现象有时也被称为“亚洲红”。除了导至喝酒脸红，之前的研究显示，携带这种基因突变的人患冠状动脉疾病的风险显著上升。

2023年1月25日，斯坦福大学吴庆明（Joseph C. Wu）团队在Science子刊Science Translational Medicine上发表了题为：SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant 的研究论文。

该研究表明，导至喝酒后面部发红的ALDH2基因突变通过诱导内皮细胞功能障碍，从而增加冠状动脉疾病（CAD）风险。更重要的是，该研究还发现了一种已获得FDA批准上市的药物SGLT2抑制剂Empagliflozin（恩格列净，2型糖尿病药物）能够预防和治疗ALDH2基因突变相关内皮细胞功能障碍。

ALDH2基因与冠状动脉疾病的关系

冠状动脉疾病(CAD)是全球死亡的主要原因，每年约900万人死亡，且CAD的全球患病率正在上升。CAD是一种由多种遗传和环境因素相互作用引起的复杂疾病。通过全基因组关联研究(GWAS)，已有数百个基因组位点与CAD相关。乙醛脱氢酶2 (ALDH2)基因中的单核苷酸多态性(SNP) ALDH2*2，也称为rs671，与正常的ALDH2*1等位基因相比，导至谷氨酸在504位取代赖氨酸(E504K)，从而改变了底物对ALDH2催化活性位点的访问。ALDH2是酒精代谢第二步中的关键酶。它在解毒有毒的醛，如氧化应激衍生的醛和酒精衍生的乙醛中至关重要。ALDH2*2携带者降低了ALDH2酶活性，这种缺乏与各种神经、心血管和皮肤疾病有关;药物代谢异常。最近一项对12项病例-对照研究(3305例病例和5016例对照)的荟萃分析显示，ALDH2*2与CAD风险增加48%相关。

然而，迄今为止，ALDH2*2与CAD发病之间的潜在机制仍不清楚，这为预防和治疗ALDH2*2相关的CAD创造了障碍。此外，饮酒是冠心病的一个众所周知的危险因素。尽管在非亚洲人的研究中，乙醇不是导至CAD的主要因素，但它可能对亚洲血统的ALDH2*2携带者有重大影响。因此，确定ALDH2*2和饮酒对CAD的联合影响，以制定预防策略，降低ALDH2*2携带者的CAD风险是很重要的。

文献主要内容

内皮细胞(ECs)是血管壁的重要组成部分，通过调节血管张力和结构在维持心血管稳态中发挥重要作用。EC功能障碍涉及多种人类心血管疾病。冠状动脉EC功能障碍发生在CAD发展的早期，可影响疾病的所有阶段，从发病到动脉粥样硬化性血栓并发症。ALDH2*2通过核因子κB (nuclear factor κB，NF-κB)、c-Jun和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路增加炎症与EC功能障碍相关；通过二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1 (dimethylarginine dimethylaminohydrolase-1，DDAH1)和不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)途径减少一氧化氮(NO)的产生，以及通过活性氧(ROS)和有毒醛如4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal，4-HNE)增加氧化损伤。然而，ALDH2*2引起EC功能障碍的具体机制尚不清楚。

在这项研究中，研究人员利用内皮功能的临床评估显示，携带ALDH2*2的人类参与者在轻度饮酒后表现出血管舒张受损。利用人诱导的多能干细胞来源的ECs (induced pluripotent stem cell–derived ECs, iPSC-ECs)和CRISPR-Cas9校正的ALDH2*2 iPSC-ECs，研究在体外模拟了ALDH2*2诱导的EC功能障碍，结果显示氧化应激和炎症标志物增加，一氧化氮(nitric oxide，NO)产生和管形成能力下降，乙醇暴露进一步加剧了这一情况。随后发现钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)，如empagliflozin缓解了ALDH2*2相关的EC功能障碍。

图1. ALDH2*2与冠状动脉疾病(CAD)密切相关，并诱导内皮功能障碍（图源自 Science Translational Medicine ）

通过对ALDH2*2敲入小鼠的研究进一步证明，empagliflozin可在体内减弱ALDH2*2介导的血管功能障碍。在机制上，empagliflozin抑制Na+/H+-交换器1 (Na+/H+-exchanger 1, NHE-1)，激活AKT激酶和内皮NO合成酶(endothelial NO synthase, eNOS)通路，改善ALDH2*2诱导的EC功能障碍。

图2. Empagliflozin通过NHE-1/AKT/eNOS通路改善ALDH2*2相关内皮功能障碍（图源自 Science Translational Medicine ）

总体而言，这项研究发现即使少量饮酒也会损害ALDH2*2等位基因人类参与者的内皮功能。Empagliflozin通过抑制NHE-1活性和恢复AKT和eNOS信号，在体外和小鼠实验中改善了这种功能障碍。鉴于内皮在血管功能中的重要作用，这些结果表明，靶向ALDH2*2活性及其下游效应可能是限制ALDH2*2携带者血管疾病的有效策略。