微流控技术三十年发展史（一）

微流控芯片

1.引言

1.1.概述
微流体经常被认为是生命科学研究和工业中的游戏规则改变者。然而，尽管在过去的几十年里做了大量的工作，但它并不像最初预测的那样是科学进步的先兆，现在更常被称为“青春期”的一门学科。微流体，即宽/高范围在100 nm和100 μm之间的系统，是一个近年来进行了大量研究的领域，许多设备现在能够超越它们的经典祖先，以及允许新功能的新设备的开发，以及对宏观设备难以捉摸的现象的研究。在这篇综述中，我们回顾了对微流体产生最大影响的发展，图1总结了许多关键的进展。首先，我们解释了微观尺度上的流体物理，以了解支配液体和混合物行为的影响。这些效应解释了微流体的许多优点，如反应时间更快和运动学简单。然后，我们将回顾微电子行业中微流体的起源，并了解在复制模压、压花和注塑等新技术被开发和调整以更好地适应不断增长的领域的需求之前，微流体是如何影响早期设备的制造的。制造也取决于材料的选择。我们再次从历史的角度来看待这一点，并讨论如何选择材料。

图1.时间线突出了微流体领域的主要进展，从晶体管的发明开始，导至了3D打印设备的兴起。

随着新的制造技术的出现，微流控器件发生了变化，微流控器件的要求(如光学透明度)意味着诸如硅的材料被玻璃和塑料所取代。最后，我们展望了该领域的最新发展，并讨论了未来研究的方向，以确保微流控充分发挥其潜力。

1.2. 微流体物理学

要了解这些微型系统的全部好处，首先要了解这种规模的流体物理，以及这是如何影响它们的行为的。首先，流体系统中惯性力与粘性力的比值由无量纲雷诺数(Re)描述，如Eq. 1所示:

(1）

在这里，ρ是流体的密度，ν是速度，L是系统的特征线性维数，μ是动态粘度。从这个方程可以看出，随着系统特征维数的减小，雷诺数也随之减小。当雷诺数下降到2000以下时，系统进入所谓的层流区，层流区与湍流流区有几个不同(Re > 4000)。首先，层流是高度可预测的，这意味着这些系统的数学建模不那么密集。此外，分子在层流区的传输不同于湍流，因为没有对流混合，只有扩散，这再次导至高度可预测的动力学。在微流控系统中，Re几乎总是处于层流状态。除了雷诺数外，Péclet数(公式2)也提供了流体质量传输的信息。

（2）

这里D是扩散系数，Pe描述了流体中分子平流与扩散传输的比率。由式2可知，减小系统的维数会导至Peclet数的减小。与雷诺数一样，这意味着系统的动力学更容易预测。其次，流体表面的行为在宏观和微观尺度上是不同的。表面张力描述了流体改变其表面与空气界面以降低其自由能的亲和力。界面张力描述了相同的现象，但在两种不混溶的流体中，例如油在水中。这一现象已经在液滴微流体[6]领域得到了极大的应用，这将在第5.1节中讨论。在微观尺度上，这些力相对于重力(宏观尺度上的主导力)起主导作用，可以作为一种不需要泵就能驱动流体的方法。第三，随着特征维数的减小，毛细力也开始支配引力。毛细管力描述了使流体通过多孔材料或狭窄毛细管的力。同样，在微观尺度上，这优于重力，并导至许多分析设备的发展，如血糖仪和廉价的怀孕测试，以及纸分析设备(PADs)的发展，也将在后面的章节中更详细地讨论。最后，微流体系统的反应时间比传统设备快得多。这是由于系统的较小维度导至任何给定分子的扩散时间较短。扩散时间的近似值见式3:

(3)

式中，x是一个溶质分子在时间后沿一个轴行进的距离，t，D是溶质的扩散系数。从上面的方程式中可以明显看出：

(4)

因此，显而易见的是，随着系统的特征尺寸减小，分子在所述系统中扩散所需的时间减少，从而导至微流控装置中的反应时间更快。当考虑到扩散系数较低的较大分子(如DNA)时，这一点变得越来越重要。考虑到上述现象，研究人员已经能够在设备中利用这些影响，这些设备可以执行对生物和化学研究具有重要价值的任务。此外，由于体积小，微流控系统也比传统的流控平台消耗更少的试剂，使其成为化学品成本问题时的理想工具。例如，血糖仪只需要一小滴血，可以在几秒钟内读出血糖浓度，使患者能够在自己的家中监测自己的病情并遵守治疗计划。然而，尽管有大量的工作和可能性，微流体并没有像最初预测的那样流行起来。“芯片实验室”式设备的前景是以“实验室芯片”的方式实现的，缺乏标准化意味着微流体在很大程度上仍然是一种学术研究工具。此外，这些设备的最终用户和制造商之间的脱节意味着在这些系统的设计中存在大量的解决方案。也就是说，工程师设计和制造了不必要的复杂和复杂的设备，尽管这种设备很少或根本没有“现实世界”的应用[2，8]。在这篇综述中，我们回顾了微流控技术的起源，并重点介绍了该领域的主要发展，正是这些技术将微流控技术带到了今天。

2微流控研究领域的诞生

虽然微流控技术的许多进步都发生在20世纪末，但它的起源与微电子学的起源是相同的。为了提高电话线中使用的机械继电器系统的可靠性，贝尔电话实验室的威廉·肖克利、沃尔特·布拉顿和约翰·巴丁于1947年发明了晶体管[9]。在这项工作的基础上，Jay Andrus为光刻技术申请了专利，该技术以前曾用于创建印刷电路板的图案，以创建更精细的细节，从而使肖克利、布拉顿和巴丁等半导体设备能够在硅中制造。这是光刻工艺(如图2所示)，它后来成为微电子制造的标准。德克萨斯仪器公司的杰克·基尔比(1964年获得专利)进一步推进了这项工作，他详细说明了在单个硅晶体中可以制造多少离散元件，如晶体管、电阻和电容器，以形成振荡器电路。第一个集成电路(IC)的展示带来了微电子领域的一场革命，并开启了公司寻求制造更小、更可靠的消费电子产品的“硅时代”。这一点的影响是如此之大，以至于基尔比在2000年被授予诺贝尔奖。

图2.典型的光刻工艺。工艺包括将光致抗蚀剂在衬底上旋转到所需的厚度，然后加热以去除任何溶剂。然后，在曝光后烘焙(如果需要)加速抗蚀剂的固化之前，用紫外光通过光掩模照射抗蚀剂。对于正色调区域，未暴露于辐射的区域在显影过程中被移除，而对于负色调区域则相反。

随着硅谷革命的进行，另一项将对未来微流体行业产生重大影响的新技术出现：喷墨打印。虽然理查德·斯威特在1965年首次在工作装置中实现了这一点，但沃尔特·雷利于1879年首次描述了打印机背后的机械原理。瑞利解释了不断下降的流体如何分解成离散的液滴，以最小化它们的表面积(相对于相同体积的柱子)，从而减少表面能量。斯威特通过迫使墨水通过直径35 μm的振动喷嘴来利用这一现象。当墨水离开喷嘴时，形成离散的液滴，然后由输入电极充电。然后，液滴落在一个均匀的电场中，在液滴落到纸上之前，电场根据液滴的电荷使液滴偏转。当纸张在喷嘴下方移动时，可以获得每个液滴相对于时间的电荷轨迹，斯威特展示了一种能够进行中频记录的示波器，但与基于光学的方法相比，它具有更高的便利性和成本。在这台示波器的设计和制造过程中，斯威特展示了可以被视为第一个微流控装置的东西。Bassous等人在这项技术上的进一步工作。1977年在IBM的研究表明，通过光刻(这一工艺已成为硅制造的标准)，可以在单个硅晶片上制造一系列喷墨喷嘴。虽然这不仅有助于喷墨打印机的商业化，使其对消费者来说更实惠和可靠，但这一过程也表明，硅可以用作大规模制造微流控设备的材料。

随着时间的推移，更广泛的传感器和换能器以及更精细的硅光刻和刻蚀技术被开发出来，研究人员开始将注意力转向使用这些技术来解决电子学问题。分子分析是第一个获得这种浓度的领域，因为很明显，最大限度地减少作为当前标准的流体系统的好处可能会导至更强大的设备。

考虑到与微流体相关的现象，斯坦福大学于1979年发表的工作详细介绍了微尺度气相色谱系统的设计和制造。在这本开创性的出版物中，特里等人。描述他们的设备，通过光刻和蚀刻步骤的组合制造，如何由一个注射阀和一个1.5 m长的毛细管线圈组成。一种热导传感器也是用IC行业开发的技术制造的，它是以批量工艺制造的，并连接到毛细管的末端作为检测器。当该检测器与毛细管结合以分离系统中的气体时，可以对注入气体混合物的组成提供高灵敏度和特定的分析。此外，本文还详细介绍了减小毛细管横截面积如何导至装置性能的提高--符合1.2节所述的理论。此外，所选阀门的死体积为~4 NL，能够将小至1 NL的体积注入毛细管，显示了减小设备尺寸如何导至更低的试剂消耗。尽管这种设备可以在一个5 厘米的硅片上制造(见图3)，但它的性能仍然可以与当时的标准技术相媲美。这种设备现在被广泛认为是第一个“芯片实验室”或“微全分析系统”，尽管这些术语在这一点上还没有被创造出来。此外，人们普遍认为，这篇论文预示着微流体作为一个独立领域的真正诞生。事实上，即使在今天，气相色谱系统仍然符合微量全分析系统的定义，尽管这些标准在这一点上还没有到位。

图3.Terry等人描述的气相色谱系统的照片。装置由一根长1.5 m的螺旋毛细管柱组成，进样(右上)和排气(右)。通过阀门(左上角)控制装置内的流量，然后在装置的右侧可以看到毛细管线圈和检测器。B-示意图，显示了一个硅片上的所有流体处理部件。

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