【FDA】产品注册的分段审批模式：一边递交资料，一边整改缺陷

yunchu1991

PMA大致可以分为传统型（Traditional PMA）、模块型PMA（Modular PMA）这两种。传统型PMA要求将所有的资料一次性予以递交；在模块型PMA的模式下，申请人可以阶段性地将资料递交到FDA进行审评，至少需要递交三个模块，递交的时间需要以shell的形式提前获得FDA的认可（shell其实是一个资料递交计划，可以作为一种沟通工具，用于获得FDA在每次模块提交内容和时间上的认可）。传统型的PMA我在PMA审批程序一文中已经详细介绍过，这篇就不多说了，我们来了解了解模块型PMA（Modular PMA）。

1. 定义和适用情况

模块型PMA的整个审评被划分为几个模块，当申请人完成该模块的申报资料，可将该部分先行提交给FDA，FDA也开始审核该部分资料，下部分资料提交前，申请人就可以收到FDA关于该部分的审评信件，或通过，或需要整改。这就给申请人提供了及时整改的机会。当最后一部分模块的资料通过审评后，该PMA申请算成功通过。

    但是，并非所有的情况都适合Modular PMA，首先呢，FDA规定只有original product即原始产品可以申请，原始产品是之前已经通过PMA的产品。该类产品如果需要变更，FDA是不接受模块型PMA申请的。那么是否所有的原始产品都适合Modular PMA呢？答案是否定的。模块型PMA这一程序的创立诉求在于Ⅲ类器械的研发和上市前周期相对较长，这样一来按照申请人的注册工作节点来分段审评，一方面可以降低一部分产品的上市风险，因为申请人可以在递交资料前就可以收到上一个模块的审评报告，通过边审边改，一方面大大提高PMA的成功概率，一方面也可以提高FDA和双方的工作效率。那么，对于一些已经完成了临床的产品，注册工作已经到达末期的资料编写阶段时，或者，设备设计开发处于不稳定状态，未来还可能变更时，在这两种情况下，FDA不建议申请模块型PMA。

2. 模块型PMA申请的流程

关于模块型PMA申请的流程如下图所示：

3. PMA shell

在申请人和FDA商议PMA shell之前，通常FDA会指定一个审核人员回答申请人的一系列关于法规方面的问题，通过这个环节来确定该申报产品是否适合走模块型PMA。

那么，PMA shell到底包含什么内容呢？一般来讲，FDA会建议申请者使用指导原则（Premarket Approval Application Modular Review ）附件2所示例的模板。下表是附件2的shell的内容。

公司/器械名称
模块#	目录	计划提交日期
模块1	*模块1的目录表格 *执行摘要：执行摘要需要包括研究过程总结和结果 *器械描述和操作原理 *与标准一致性的声明 *参考文献目录 *非临床实验室研究，例如 物理化学实验 生物相容性、毒性实验 动物学实验
模块2	*模块2的目录表格 *执行摘要：执行摘要需要包括研究过程总结和结果 *器械描述和操作原理 *与标准一致性的声明 *参考文献目录 *非临床实验室研究，例如 工程实验研究 无菌，保质期和包装信息 软件验证和确认信息
模块3	*模块3的目录表格 *执行摘要：执行摘要需要包括研究过程总结和结果 *器械描述和操作原理 *制造信息
模块4	*全部PMA的目录表格，包括所有模块的SSED（所有模块的执行摘要汇编），临床数据（包括技术方法，结果和分析），财务信息。 *标签信息： 医生使用说明 患者使用说明 操作手册 *上市后计划：包括长期的跟踪研究等 *参考文献目录

这个shell的模板实际上略为简单，公司也可根据具体情况制定不同shell。例如赛默飞基于二代测序的肿瘤诊断产品的shell就分了6个模块，包括基本要求、质量管理体系及生产过程，软件要求，非临床研究，分析性研究，临床研究。

申请人需要根据21 CFR 814.20的要求认真撰写每个模块。如果临床试验时间太长，或者产品开发的时间线太长，申请者则需要慎重规划PMA shell，产品如果在审评期间发生了重大变更，申请者则需要额外提供数据，FDA相应的也要花时间去评估，效果会适得其反，背离提高效率的目的。另外，申请人规划的时间线如果不合适，FDA会拒绝接受PMA shell 。例如申请人的总时间线少于6个月，FDA会以没有足够的时间来评审为由拒绝。在时间上，申请人应充分考虑FDA的评审时间，杜绝连续递交的发生，比如，上一个模块还没有审完，下一个就递交过来，导至FDA没有足够的时间完成评审工作。但是，产品制造信息模块可以除外，FDA允许此模块可以在任何时候提交。因为这个模块是由另外的小组来单独审核。申请人递交资料后，会在90天内会收到一封缺陷信（deficiency letter ）或者接受信（ acceptance letter ）。申请人根据缺陷信要求提供补正信息，当补正信息提交给FDA时，FDA仍然会以90天以内的时限受理。

最后一个模块审完后，FDA会做出最后的决定，这个决定主要取决于最后一个模块是否包含了 21 CFR 814.20规定的所有的信息。最后一个模块需要提交的资料如上面表格所述。

FDA关于PMA的这种方法其实早在1998年就开始实行了，2003年修订过一次，就是我们现在所看到的指导原则（Premarket Approval Application Modular Review ）。这种方法其实对于一些初创公司的产品申请大有裨益，相当于政府在助力产品上市。我想真正的法制改革就是如此吧，不断地在实处优化办事模式和方法，政府和企业能借此取得双赢。