《柳叶刀》：晚期非小细胞肺癌靶向治疗最新进展

长长的路

肺癌患者确诊时大多已出现转移，过去化疗是延长患者生存的唯一有效方式，而靶向治疗的发展颠覆了这种状态。来自科罗拉多大学的 Hirsch 教授在 The Lancet 上对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗方案做了系统综述。

目前靶向治疗的靶点包括驱动突变、与肿瘤细胞增殖和存活密切相关的分子以及免疫检查点（参见文后表 1）。

驱动突变靶向治疗

大多数驱动突变是互斥的，每个 NSCLC 患者体内只存在其中的一种，靶向药物抑制驱动能够诱导显著的肿瘤应答，相比传统细胞毒性药物，其应答率更高、患者无病生存（PFS）和总生存（OS）更长。目前的靶向驱动突变包括常见的 EGFR 突变、KRAS 突变、ALK 易位，以及不常见的 ROS1 易位、RET 易位、BRAF 突变、HER2 突变、NTRK 易位、MET 扩增或突变。

在肺腺癌中驱动突变的比例约为：EGFR 15%，KRAS 25%，ALK 7%，HER2 2%，BRAFV600E 2%，ROS1 2%，RET 2%，NTRK1 0.5%，MET 3%，MAP2K1 0.5%，PIK3CA 1%，NRAS 0.5%。

在鳞状细胞癌中驱动突变的比例约为：EGFR 5%，DDR2 4%，FGFR1 17%，PIK3CA 14%，PTEN 18%，PDGFRA 9%，FGFR2 3%。

1. 常见的驱动突变

（1）EGFR 突变

多项大型 III 期临床试验证实 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 的效果优于化疗，因此几乎所有的指南都推荐 EGFR TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作为 EGFR 突变阳性 NSCLC 的一线治疗方案。

研究显示不同位点 EGFR 突变患者对不同的 EGFR TKI 的反应存在差异，相比传统化疗，阿法替尼能够显著提高第 19 号外显子（del19）EGFR 突变患者的 OS，而对第 21 号外显子突变无显著优势；而第 20 号外显子插入突变的患者对目前市场上所有的 EGFR TKI 都不敏感。

该研究还显示阿法替尼的疗效似乎略优于吉非替尼，二者的中位 PFS 分别为 11.0 月和 10.9 月，HR 为 0.73。因此药物的选择应该综合考虑患者的体力状态、治疗的便利性以及不良反应，如吉非替尼更易发生肝毒性反应，而阿法替尼更易发生腹泻和皮肤毒性反应。

为了提高疗效，也有研究尝试联合应用 EGFR TKI 和细胞毒药物或贝伐单抗，结果显示厄洛替尼联合贝伐单抗相比单独使用厄洛替尼能够显著提高 EGFR 突变阳性患者 PFS。

尽管单独使用 EGFR TKI 使一些患者多年保持良好的疗效，但几乎所有的患者最终会由于获得性耐药出现疾病进展。此外，研究显示吉非替尼联合铂类化疗的患者出现疾病进展后继续使用吉非替尼不能延长 PFS，因此不建议联合使用 TKI 和化疗。

临床实践中，化疗常常在 TKI 治疗出现获得性耐药时使用。对于单独使用 EGFR TKI 治疗后出现寡进展的患者，推荐局部放疗或手术切除联合 EGFR TKI 继续治疗。

（2）KRAS 突变

KRAS 突变是肺癌最常见的驱动突变，但其靶向药物的发展并不乐观。KRAS 突变有很多不同的类型，它们可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS 突变与 TP53、STK11、CDKN2A/B 等基因突变相关，不同共突变的肿瘤具有不同的基因表达模式，比如高表达 ERBB3 和 E-cadherin 的上皮表型，或高表达波形蛋白、FGFR1 和 FRS2 的间充质表型，不同表型的肿瘤可能需要不同的治疗。

临床前研究显示成纤维生长因子受体（FGFR）拮抗剂能够抑制曲美替尼的药物抵抗，并且对于 KRAS 突变的肺癌，尤其是间充质表型的肿瘤有效。联合 MEK 和 CDK4 抑制剂，或 CHK1 和 MK2 抑制剂也在前期试验中显示出良好的疗效。

（3）ALK 易位

2007 年的统计数据显示约 3%～5% 的 NSCLC 存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研究显示克唑替尼能够显著延长 ALK 阳性肺癌患者的 PFS，因而克唑替尼在美国、欧洲和日本均被批准用于肺癌患者治疗。

但克唑替尼的耐药不容忽视，其最主要的耐药机制是 ALK 继发突变，目前已知的突变包括 1151Tins、Leu1152Arg、Cys1156Tyr、Ile1171Thr、Phe1174Leu、Val1180Leu、Leu1196Met、Gly1202Arg、Ser1206Tyr 和 Gly1296Ala。

目前仍需要等待更完整的数据才能判断目前新型 ALK 抑制剂能否作为一线治疗方案或克唑替尼耐药后的二线治疗方案。

2. 不常见的驱动突变

为了改善不存在 EGFR 突变或 ALK 易位的 NSCLC 患者的预后，研究者识别出了很多新型驱动突变，作为治疗的靶点。

（1）ROS1 易位

NSCLC 患者中约有 1%～2% 存在 ROS1 基因易位，以腺癌、年轻患者、不吸烟者为主。克唑替尼已被 FDA 批准用于 ROS1 阳性 NSCLC 患者的治疗。色瑞替尼、卡博替尼等 ROS1 抑制剂仍在临床试验阶段。

（2）RET 易位

NSCLC 患者中约有 1%～2% 存在 RET 基因易位，不吸烟者、年轻腺癌或鳞癌患者中多见。多靶点 TKI 对 RET 激酶有效，如凡德他尼、卡博替尼、盐酸阿雷替尼、阿帕替尼等，目前处于临床 1 或 2 期试验阶段。

（3）BRAF 突变

BRAF 是 KRAS 下游的重要信号分子，能够激活 MAP 激酶通路。约 2% 的肺癌患者存在 BRAF 突变，尤其是吸烟的腺癌患者多见，其中一半为 BRAFV600E 突变。BRAF 抑制剂能够使 RAS 信号代偿性增加，因此研究者观察了 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂的疗效，结果显示 BRAFV600E 突变阳性肺癌患者联合用药的应答率更高，非 BRAFV600E 突变患者的治疗仍有待进一步研究。

（4）HER2 突变

1%～2% 的 NSCLC 患者存在 HER2 突变，女性、不吸烟者和腺癌多见。目前针对 HER2 突变的靶向治疗药物的效果存在争议，有待进一步研究。

除了上述突变之外，NTRK 易位和 MET 扩增或突变也可见于肺腺癌，而鳞状细胞癌的驱动突变报道较少，目前已知的包括 FGFR1 扩增和 DDR2 突变。

肿瘤细胞增殖和存活相关的重要分子

主要包括 EGFR 单克隆抗体和抗血管生成剂：

EGFR 信号通路在肺癌形成过程中发挥着重要作用，EGFR 蛋白广泛表达于支气管发育不良，鳞状细胞癌多见 EGFR 的过表达和激活。研究显示 EGFR 单抗能改善鳞状细胞癌的总生存，Necitumumab 已被 FDA 和 EMA 批准用于晚期鳞癌患者的治疗。

血管生成是 NSCLC 发生、生长和转移的必经过程，VEGF 是血管生成的主要调节分子，VEGF 表达增加往往提示预后不佳，VEGF 受体拮抗剂在临床试验中显示出良好的疗效，其中雷莫芦单抗（ramucirumab）已被 EMA 和 FDA 批准用于临床治疗。

免疫检查点

近年来肿瘤细胞于肿瘤微环境的关系受到越来越多的关注，尤其是肿瘤细胞躲避免疫监视即免疫逃逸的分子机制。抑制免疫逃逸的免疫靶向治疗在晚期 NSCLC 疗效显著。

抑制性检查点分子是目前最常见的免疫治疗靶点，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）、程序性死亡受体 1（PD-1）及其配体（PD-L1）。CTLA-4 能够抑制激活的 T 细胞结合树突状细胞表面的 CD80 或 CD86；PD-L1 或 PD-L2 通过结合 T 细胞表面的 PD-1 同样能够抑制 T 细胞激活。抗 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1 抗体在多种癌症中都显示出良好的疗效，纳武单抗（nivolumab）和帕母单抗（pembroluzimab）已被 FDA 和 EMA 批准用于晚期 NSCLC 患者。

表 1 致癌蛋白靶向药物发展阶段

参考资料：

New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer.

来源：丁香园