POCT兵器谱之倚天神剑-美艾利尔 Triage免疫分析仪

大v

上一篇跟大家聊了聊POCT里的屠龙宝刀-雅培i STAT， “倚天不出，谁与争锋”。这一篇跟大家聊一聊堪与i STAT齐名的另一POCT神器-Alere（美艾利尔） Triage免疫分析仪。

先看下Triage免疫分析系统的庐山真面目：

神剑起源

Triage免疫分析系统目前是POCT（Point of Care Test，即时检测）行业的领导者Alere公司的拳头产品，但Triage并不是Alere自主研发的，而是收购自Biosite（博适）公司。

Triage的起源可以追溯到1980年代初期的Hybritech公司，San Diego最早的生物技术公司之一。 Kim Blickenstaff, Kenneth Buechler，Gunars Valkirs和Richard Anderson，即后来Biosite的四位创始人在Hybritech公司辛勤的工作着。Kim Blickenstaff是公司的管理人员，注册会计师，拥有MBA学位，精通财务，营销和市场战略。Kenneth Buechler ， Gunars Valkirs和Richard Anderson是公司的科学家，分别拥有生物化学，物理学和化学的博士学位。

在Blickenstaff牵头的一项研发计划里，他们试着研发一项早孕快速测试，通过膜的变**况判断是否怀孕，这项测试可以在医生办公室进行，而不必在实验室排长队等候。Valkirs是这项ICON HCG（Human Chorionic Gonadotropin，人体绒膜促性腺激素）测试的发明人。这是最早的早孕试纸条，也是广大女同胞的福音，从此女士们想了解相关情况只需到药店买一张测试卡。ICON HCG试纸上市以后大获成功，上市前3年总销售额达到3000万美元。

但是四位学霸没高兴多久，ICON HCG试纸的成功引起了Eli Lilly，一家制药巨头的注意。1986年Eli Lilly以3亿美元收购Hybritech公司。从一家特立独行的创业公司到一家制药巨头的一部分，当理想照进现实，文化的差异，复杂的等级，繁冗的流程，四位学霸犹如倒头浇了一盆凉水，离开不可避免。

命途多舛

1998年3月，怀着对未来美好生活的憧憬，四学霸正式成立Biosite。Blickenstaff写了一份商业计划书，计划开发另一项基于变色反应的快速诊断产品，该产品可以帮助急诊医生判断病人是否药物滥用。开公司没钱怎么行，Blickenstaff找到了以前Hybritech的老板，Wollaeger 和Greene, 他们同意投资60万美元给这家初创公司Biosite。顺带一提，Timothy Wollaeger 和Howard Greene也不习惯在Eli Lilly这样的大公司混，转而成立了一家风投公司Biovest Partners。

在一家初创公司工作是让人兴奋不已的，四学霸取长补短，不亦乐乎。但是不当家不知柴米贵，一年之后，60万美元烧完了。为了维系公司的研发进程，Blickenstaff殚精竭虑，四处找钱，曾经和超过40位风险投资人会面，谈论POCT药物滥用市场的美好前景。但是这帮风险投资人对POCT药物滥用市场一点都不懂，无法抉择。屋漏偏逢连夜雨，其中一位风险投资人根据从毒理学家那里得出的结论，认为快速简便的药物滥用测试没有市场，Biosite也没法和雅培这样的巨头竞争。

风投圈的人和其他圈子一样，真正如Bob Johnson这样能发掘出i STAT的投资家毕竟凤毛麟角，大家都喜欢跟投，不愿领投，何况还有风投专家说Biosite不行。Blickenstaff心急如焚，找到了最后的一线希望，Medicus Venture Partners的合伙人Frederick Dotzler。Frederick Dotzler既不相信那位风投专家的话，也没有被Blickenstaff的乐观冲昏头脑。

走投无路之下，Blickenstaff花钱做了一个市场调研报告，以证明POCT药物滥用市场的广阔前景，驳斥专家的言论。这份报告花掉了Biosite账上最后的35000美元，另外还借了35000美元。要是调研报告不乐观，Biosite就只能关门大吉了。之前风投专家的结论是基于毒理学家的反馈，但是POCT药物滥用的用户却是急诊科的医生。在这份市场调研中，大部分急诊科医生对该产品都颇有兴趣。7万美元的市场调研报告真不是白给的，Dotzler出手了。他从一批投资者手中筹集了350万美元，用于Biosite药物滥用项目的研发，Triage的药物滥用测试组合最终于1992年2月进入美国市场。

这个测试卡只有信用卡大小，采用尿液标本，可以在10分钟内检测病人9种药物的使用情况，测试卡定价25美元。在此之前，检测药物滥用一般在大型实验室，需要造价不菲的仪器和专业人员。Biosite的设备小巧轻便，在短时间内就能得到更多的检测结果。药物滥用测试卡上市前三年，销售额突飞猛进，分别是292万，986万和1632万美元。1994年，Biosite首次实现盈利。四学霸大受鼓舞，计划研发更多的POCT产品。

然而1994年5月，打击再次来临，雅培起诉Biosite侵权，认为Biosite窃取了他的一项变色技术专利。学霸们觉得很不公平，却无计可施，只能应诉。官司打了两年，Biosite急着上市耗不起，只得为这项有争议的专利付给雅培550万美元，并且承诺未来会缴纳专利使用费。

这下Biosite又没钱了，Blickenstaff 又跑到国外去融资，他巧妙的将融资计划和Traige的心脏检测卡的独家代理权捆绑在一起，Merck KGaA（一家德国制药公司，和制药巨头默克无关），以及 Arkray KDK（一家日本诊断公司）同意提供1000万美元的开发费用。

初战告捷，Biosite决定基于Triage测试平台，增加不同的单个测试卡，具体在今后的发展方向，Biosite也颇费了一番思量，根据医疗保健的发展趋势，最终决定今后的研发重点是心肌标志物。

Biosite于1997年2月在美国纳斯达克上市，每股12美元，融资3000万美元。Biosite庆功酒还没喝完，德国的宝灵曼诊断公司又起诉Biosite的药物滥用测试侵犯其专利。

外忧不止，内患又起。1997年底，用于检测心肌梗死的Triage 心脏检测系统通过FDA；但产线上一半以上的测试卡质检不过关，严重影响了新产品的上市进程。Blickenstaff彻底重整了生产流程，撤换了一些管理层人员，将工厂分成两个生产组，互相竞争，终于让生产走上正轨。两年内，Bisite不得不两次下调销售预测，股价也从上市时的每股12美元降到1998年10月每股4.5美元的低点。

1999年2月，Triage 心脏检测系统终于在美国顺利上市，仪器定价3000美元，测试卡定价25美元，该测试卡可以同时检测心肌梗死病人血管内三种蛋白(包括CK-MB，Troponin I，Myoglobin)的含量。同年10月，Triage 心脏检测系统在欧洲上市。Triage的春天似乎终于来了。

合纵连横

一连串的起起伏伏，让Blickenstaff明白像Biosite这样的小公司不能单靠自己。Biosite确实在某些技术上领先业界，但是怎么运用这些技术却不是靠单干能搞的定的。Biosite开始和一些研究机构合作，包括约翰霍普金斯医院和杜克大学。Biosite和其他公司达成协议，用自己的抗体来交换其他公司的蛋白标记物，这些公司包括Amgen, Eli Lilly 和 MedImmune。秉持这种开放的心态，Biosite才得以开发出一系列高质量的诊断产品。

Biosite在研发合作上长袖善舞，在市场策略上更是可圈可点，前面已经讲过Blickenstaff巧妙地将融资计划和Traige的心脏检测卡的独家代理权捆绑在一起，从Merck KGaA和 Arkray KDK拿到了1000万美元的开发费用。 其实Blickenstaff一向是空手套白狼的高手，早在1991年Blickenstaff就与Fisher（500强企业之一，现在叫Thermo Fisher）签订经销协议，Fisher将作为Biosite所有产品线在美国市场的主要经销商。该协议一直持续到2008年。（友情提醒，Biosite的第一个药物滥用产品1992年才上市）

2005年和2006年Fisher的销售收入分别占到Biosite销售收入的84%和81%。

2004年Biosite和贝克曼合作，向其销售BNP测试，用于贝克曼的化学发光测试仪。

一战成名

在Triage的众多的测试卡中，BNP （B-type natriuretic peptide ，B型脑钠肽）书写了浓墨重彩的一笔。

1995年，Biosite开始研发BNP项目，历时五年，耗资500万美元。有意思的是在1995年并没有明显的证据表明BNP和心脏衰竭有直接关联，5年时间，500万美元，真是一场豪赌，其立项原因也颇值得有心人探究。

2000年11月，Triage BNP测试终于通过FDA。上市之后Biosite遇到一个很尴尬的局面，他无法向医疗界人士证明BNP的作用。5年时间花了500万研发了个没人要的产品，Biosite的沮丧可想而知。

转机出现在2002年3月的美国心脏病学会年会，一系列的研究表明BNP是充血性心力衰竭的最准确指标。当年Triage的销售结果让人惊叹不已。截止2002年底，1000家医院采用了Triage BNP测试，全年Biosite销售了190万张BNP测试卡，销售额达到3800万美元。

借助BNP测试，Biosite一战成名，让医疗界人士刮目相看，其作为POCT行业领导者和创新者的地位日益稳固。

1992年到2002年是Biosite的黄金十年，销售额维持了两位数的增长，从1992年的220万，到1995年的2820万，再到2000年的5160万，2002年Biosite销售额突破一亿美元。

形势一片大好，2003年Biosite在法国和德国的子公司成立，2004年比利时和英国子公司成立。

新产品方面，2005年，Biosite发布了Triage D-Dimer 测试 和Triage TOX Drug Screen with Acetaminophen（对乙酰氨基酚，药物名扑热息痛）。备受瞩目的Triage Stroke（中风） Panel测试项目也进入FDA审核的最后阶段。

让我们来看看截止2006年，Triage上可以检测的项目吧：

横刀夺爱

2003年至2006年，Biosite持续保持了高增长。2006年销售额达到3.08亿美元，毛利率高达70%，净利率达到20%，简直就是一台印钞机。估计是几位创始人年事已高，想退休安享晚年，2007年Biosite开始寻找买家，收购方是Biosite的老熟人-Beckman Coulter(贝克曼库尔特)，从2004年开始Biosite就向贝克曼供应BNP的试剂原料，用于贝克曼的化学发光仪器。贝克曼出手也不吝啬，出价15.5亿美元（每股85美元），该价格比当时Biosite的股价高了50%。这桩婚事双方都很满意，合并协议签了，并且对外公布了消息。

戏剧性的一幕出现了，持有Biosite 4.9%股份的Alere（当时名字叫Inverness）出手了，仅花了两天时间调查和谈判，宣布以18亿美元收购Biosite（每股92.5美元）。贝克曼鸡飞蛋打一场空，铩羽而归。在此不得不佩服Inverness的创始人和CEO Ron Zwanziger，其独到的眼光，超前的执行力和决断力让业界震撼。

让我们来看看Alere 2004年-2015年的营收和利润：

在2007年收购Biosite之前，Alere在业内不算特别出众的公司，2006年营收不过5.69亿美元，收购Biosite之后第2年营收就达到了16.7亿美元。

Triage这柄神器花落Alere，继续保持着快速的增长。Alere的三大块核心业务：传染病监、心肌标志物和药物滥用，Triage平台在其中的心肌标志物和药物滥用都占据举足轻重的位置。估计Triage免疫分析系统在2015年的销售额在7亿美元以上，单就销售额而言，Triage应该是迄今为止最成功的POCT产品（除去血糖仪和试纸），连雅培的i STAT也难以匹敌。

从Alere收购Biosite以后的业绩来看，当初看似高价的收购是值得的。但是Ron Zwanziger的激进作风也为Alere后来的困境埋下了伏笔。

Ron Zwanziger（图片来源于网络）

风波不断

Inverness通过收购Biosite，发展进入了快车道，一发不可收拾，收购了几十家公司。看Alere年报实在是件颇让人头疼的事情，被收购的公司太多了，下面仅列举几家：

• 2007年还收购了健康管理公司Alere Medical和Paradigm Health；
• 2010年收购一家传染病快速诊断公司，韩国Standard Diagnostics；
• 2011年通过收购Axis-Shield，拿到了该公司的拳头产品Nycocard和Affinion，进入糖尿病检测领域；
• 2013年收购了加拿大Epocal公司，将Epoc血气分析系统收入麾下（Epocal就是由Imants Lauks博士创立的公司，他也是i STAT的创始人，在第一篇有详细介绍）。
  
  

大量的收购虽然在短时间内提高了公司的销售额，但是管理层实在没有精力去很好地一家家整合这些收购来的公司。

三年内三次大规模的一级召回（Class I，最为严重的召回）事件也许说明了问题：

• 2012年3月，根据收到的投诉，FDA开始针对生产Triage产品的San Diego 工厂进行检查。
• 2012年5月，由于准确性远低于产品说明书所述，Alere在全球紧急召回Triage产品，包括Triage Cardio Profiler Panel, Triage Cardiac Panel, Triage Profiler SOB Panel, Triage BNP, and Triage D-dimer。
• 2012年5月，Alere收到了健康和公民服务部（Department of Health and Human Services）督察长办公室的传讯，要求其提供有关Alere San Diego工厂有关Triage心肌检测系统和Triage毒品检测的质控文件以及使用效果说明。
• 2012年6月，FDA要求Alere提供详细的说明并限期进行整改。
• 2014年4月在收到三起有关INRatio2 PT/INR 凝血检测卡的病人死亡事件之后，Alere开始紧急召回NRatio2 PT/INR 凝血检测卡（一级召回）。召回的测试卡生产日期在2013年8月到2014年4月之间。
• 2014年12月，Alere再次召回INRatio PT/INR凝血检测系统（一级召回），该次召回涉及到分析仪和检测卡生产日期跨度从2008年4月2014年12月之间。同时Alere承认在2013年和2014年收到19000其针对INRatio凝血检测系统的功能投诉。
  
  

前途未卜

2014年，由于公司持续亏损，投资人终于无法忍受创始人兼CEO Ron Zwanziger，让他下台，请来强生骨科前总裁Namal nawana来力挽狂澜，同时整个董事会大换血。Namal Nawana大刀阔斧砍掉了一直烧钱的健康管理业务，专注于Alere的传统三大优势业务：传染病检测、心肌标志物和药物滥用检测。无奈冰冻三尺非一日之寒，新任CEO也难以挽回Alere的颓势。

2016年2月，雅培突然出手，宣布以58亿美元收购Alere。

伴随着这次收购，Triage的未来蒙上一层阴影。前文已述，雅培的i STAT已经进军心肌标志物市场，并且发展迅速。手持屠龙刀i STAT的雅培会如何对待Triage这柄倚天剑，仍未可知。

成功之道

抛开Triage的未来不谈，作为迄今为止销售额最高的POCT产品（平台），Triage的发展史可圈可点，探寻其成功之道，发现和i STAT有颇多相同之处：

01. 三十年来，医学检验由中心实验室向POCT（及时检测）的发展趋势；

02. 四位创始人不甘于平庸的企业家精神，同时专业互补，各司其职，尤其是公司的CEO Blickenstaff，披荆斩棘，数次将Biosite从悬崖边拉了回来，Biosite的创业史又是一个美国梦的实现过程；

03. 持续不断的融资，在Biosite的不同阶段发挥了不同的作用，从Wollaeger 和Greene的60万天使投资，到Frederick Dotzler风投的350万美元，再到Merck KGaA和 Arkray KDK的1000万美元，以及纳斯达克上市融资的3000万美元，乃至最终Alere产业资本的介入；

04. 长袖善舞的研发策略，作为一个小公司，和其他科研机构和公司进行了多项合作，为制造出高质量的诊断产品奠定了良好的基础；

05. 抱大腿的市场策略，比i STAT更甚一筹，在第一个产品还没上市时就已经和Fisher签订了经销商协议；

06. 超前的产品开发眼光，这一点在BNP测试的开发上市历程上表现的尤为明显，Triage的市场和研发团队的眼光比当时的医疗界人士早了至少6年。

谨以此文，向Biosite的四位创始人Kim Blickenstaff， Kenneth Buechler ， Gunars Valkirs和Richard Anderson致敬！

有关Biosite被Alere收购的部分内容参考了医疗船长的文章《美艾利尔Alere：并购与被并购的传奇》，在此致谢。

2016/6/6

来源：麦科田医疗  作者：行云流水