2016年肿瘤标记物研究进展

肿瘤标记物是指肿瘤细胞生物化学性质改变及代谢异常导至肿瘤病人的体液、排泄物及组织中出现的数量或者种类显著改变的物质，其在原发瘤诊断、肿瘤恶性程度诊断、肿瘤发展进程诊断、肿瘤治疗效果监控、肿瘤高危人群的筛选及肿瘤复发、预后等的预测方面具有至关重要的作用。小编于此盘点了2016年肿瘤标记物方面的重要研究成果，与大家一起学习讨论。

1、Cancer Res:雄性特有的前列腺癌诊断治疗新标记

dio: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0906

最近，来自美国安德森癌症中心的研究人员在国际学术期刊cancer research上发表了一项最新研究进展，他们发现一种雄性特有的表观遗传修饰酶在前列腺癌细胞侵袭性方面具有抑制作用。该研究发现这种叫做JARID1D（也叫KDM5D或SMCY）的去甲基酶能够催化组蛋白H3K4发生去甲基化，抑制与细胞侵袭性有关的相关基因表达，进而在体外或体内抑制前列腺癌细胞的侵袭性。三甲基化H3K4一般可作为基因激活的标记，而在这项研究中研究人员发现JARID1D能够对靶基因的三甲基化H3K4进行去甲基化，特异性抑制一些与侵袭能力相关的基因，包括MMP1,MMP2,MMP3,MMP7以及Slug。

该研究另外一些研究结果表明，相比于正常的前列腺组织以及原位前列腺肿瘤，JARID1D表达水平在转移性前列腺肿瘤中会显著下降，其低水平表达与前列腺癌病人的不良预后存在相关性。总的来说，这项研究首次发现Y染色体上表达的一种表观遗传修饰酶能够作为抗侵袭因子抑制前列腺癌进展，同时也表明JARID1D可能是晚期前列腺癌的一个新诊断标记，对于前列腺癌诊断和治疗技术的开发具有一定意义。

2、Cell Rep：新生物标记将推动结直肠癌个体化治疗

dio:10.1016/j.celrep.2016.02.064

来自北卡罗来纳大学的研究人员最近发现一种调节免疫系统应答的关键蛋白可能会成为检测结直肠癌的新生物标记，同时为结直肠癌的治疗提供了重要信息。在这项研究中，研究人员发现NLRX1蛋白在多个结直肠癌模型以及人类癌组织样本中均存在低水平表达的情况。已经有研究发现NLRX1参与免疫系统信号的调节，防止出现过度的炎症性应答。北卡罗来纳大学的研究人员认为他们的研究结果还表明该蛋白在抑制结直肠癌生长方面发挥重要作用。

研究人员在结直肠癌的临床前模型中删除NLRX1，随后在APC突变的小鼠模型中检测了删除NLRX1的后果，结果表明NLRX1缺失会导至肿瘤生长能力显著增强，同时驱动肿瘤生长的信号通路也会发生激活。文章作者表示，大约80%的人类结肠癌存在该基因的突变，这种突变会导至结肠癌的自发性生长。除此之外，他们还发现人类结肠癌细胞样本中NLRX1的表达水平低于正常细胞，同时多个结肠癌样本公共数据库的数据也证实NLRX1在结肠癌中表达水平更低。这些结果同时表明在正常情况下NLRX1能够帮助抑制结直肠癌的发生和发展。

3、CCR：血液标记物预测结直肠癌患者能否对抗体药物产生应答

doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0414

研究人员最近在肿瘤病人血液中发现一个新的分子标记物，能够确定哪些已经发生扩散的结直肠癌病人适于接受抗体药物cetuximab的治疗。相关研究结果在线发表在国际学术期刊Clinical Cancer Research上。来自多伦多大学的研究人员在接受cetuximab药物治疗并获得治疗效果的一组病人的血液中发现了血液标记物FCGR2A。该研究以大约十年前的一项国际临床试验为基础而进行。

他们以一组使用过所有治疗方法的转移性结直肠癌病人为研究对象，先前临床试验发现cetuximab在携带RAS突变的一组肿瘤病人中最为有效。但很显然该药物并不会对所有人都起作用，因此研究人员就开始了关于如何更好地找到哪些病人可以从该药物中获得治疗效果的新研究。通过对先前临床试验中存档的肿瘤组织和正常组织样本进行分析，研究人员进一步对他们所追寻的目标进行提炼，发现了另外一组可能对该药物产生应答的病人。研究人员表示：“我们还需要找出其他方式对结直肠癌病人使用的癌症治疗药物进行精准化，同时我们还应当注意，cetuximab这种药物比较昂贵，并且还会出现副作用。”

4、Nat Commun：手术前利用液体活检标记物检测前列腺癌侵袭性

doi:10.1038/ncomms11906

近日，来自加拿大多伦多大学的研究人员利用非侵入性液体活检方法发现了前列腺癌生物标记物，能够在手术前帮助鉴定侵袭性前列腺癌。该研究耗时四年，收集了大约300名病人的尿液样本，其中包含了前列腺分泌物，这些病人都进行过直肠指检（DRE），DRE是确定是否需要进行进一步前列腺检查的标准临床检测方法。

随后研究人员利用靶向蛋白质组学技术精确定量了病人尿液样本中的几百种蛋白，确定液体活检的明显特征。首轮研究共包含了80名病人，定量出大约150种蛋白，随后研究人员进一步缩小范围选择了34种蛋白进行进一步研究。第二轮研究共包含了210名病人。

研究人员通过计算生物学方法，使用质谱获得的定量数据找到了可以指示侵袭性前列腺癌的液体生物标记物。他们计划进一步扩大病人样本数量，验证他们发现的这些生物标记物是否在前列腺癌领域有更广泛的临床应用。

5、复旦大学Cell Research揭示新型癌症标记物

doi:10.1038/cr.2016.83

来自复旦大学的研究人员报告称，他们证实IgG半乳糖基化（galactosylation）分布是多种癌症类型中用于癌症筛查的一个有前景的生物标记物。这一研究成果发布在7月1日的Cell Research杂志上。

在这项新研究中，顾建新教授与同事们一起第一次开展大规模的研究，评估了12种癌症类型与非恶性对照中IgG糖基化的量变。这项研究的主要目的是调查在多种癌症类型中血清IgG糖基化模式是否具有相似的改变，IgG半乳糖基化改变是否可作为癌症筛查的一个泛癌症生物标记物。研究人员利用收集自多家医院的大量样本评估了在12种癌症类型中IgG半乳糖基化的分布模式，在两个独立的组群中证实IgG半乳糖比值（Gal-ratio）显示共同的特征。分析IgG半乳糖比值可以将这12种癌症类型与非癌性对照区分开来。当采用IgG半乳糖比值来区分早期阶段癌症与非癌性对照时他们获得了相似的结果。所有这些结果表明，IgG半乳糖基化的分布有着巨大的潜力作为一种非侵袭性的泛癌症生物标记物，用于早期癌症检测和癌症筛查。

6、CCR:新研究在CTC中发现与前列腺癌治疗抵抗有关的标记物

dio: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1211

来自美国杜克癌症研究所的研究人员一直在寻找一种非侵入性方式来检测血液中循环的前列腺癌细胞，在这一过程中他们发现了一些与肿瘤抵抗激素治疗有关的血液标记物。这项研究发表在国际学术期刊Clinical Cancer Research上。该研究报道称他们利用一种新技术在循环的前列腺肿瘤细胞中发现多个关键基因的变化，参与研究的这些病人已经对阿比特龙（一种雄激素拮抗药）和恩扎鲁胺这两种药物的治疗产生抵抗。恩扎鲁胺能够阻断雄激素受体，阿比特龙则可以降低睾丸酮水平。这两种药物都得到批准用于治疗雄激素抵抗性前列腺癌，但是肿瘤仍然会在几年时间内出现药物抵抗。

研究人员利用一种基于芯片的比较基因组杂交技术对16名前列腺癌病人血液中的循环肿瘤细胞进行了分析，这些病人处于癌症晚期并出现治疗抵抗，该技术能够帮助确定哪些基因出现了多余的拷贝，那些基因区域被删除掉。研究人员对之前报道过的参与癌症进展的基因和对于癌症有重要作用的其他基因进行了着重分析，他们发现多个信号途径上的基因出现变化，并且这种改变在病人的循环肿瘤细胞中比较常见。研究人员表示，他们现在正在进行评估，将这种方法与更高分辨率的DNA突变研究以及RNA转录本检测结合在一起对循环肿瘤细胞进行分析，确定它们与病人疾病进展和治疗抵抗的临床相关性。

7、科学家发现可以检测多种癌症的血液标记物

dio: 10.1371/journal.pone.0161009

胰腺癌的早期症状相对不明显，经常导至癌细胞扩散到其他器官之后才被发现。为了改善胰腺癌病人的预后，开发早期胰腺癌检测方法变得非常重要。为了实现这一目标，来自日本的科学家们在血液中发现了一些蛋白能够加强对胰腺癌的检测。结合传统的生物标记物，能够实现对早期阶段胰腺癌的诊断，这在之前是非常困难的。

为了发现可以用于胰腺癌检测的生物标记物，研究人员决定对已经报道过在胰腺癌组织中高表达的基因进行分析。随后他们利用两种类型的蛋白质组学方法检测了大量临床样本，分析候选基因表达的蛋白在胰腺癌病人和健康人血液中的变化情况。最终在130个候选蛋白中找到23个变化显著的蛋白质。

研究人员使用质谱技术和定量蛋白组学技术对这些胰腺癌候选标记物进行了证实。为了更加高效地对大量临床样本进行分析，他们还开发了一种自动分析系统，对65名健康人和38名早期胰腺癌患者血浆中的候选蛋白进行了比对，发现IGFBP2和IGFBP3这两种蛋白在早期胰腺癌患者体内存在显著变化。除此之外，研究人员借助这两个生物标记物在15名病人中诊断出12名早期胰腺癌患者，这些病人在用另外一种叫做CA19-9的标记物进行诊断时呈阴性结果。

癌症早发现能够为实现手术完全治愈癌症提供更好的机会，因此研究人员希望这些诊断标记物的发现能够帮助提高病人的预后。相关研究结果发表在国际学术期刊PLOS ONE上。

8、Neuro-Oncology：科学家鉴别出恶性脑瘤的新型分子标记

doi:10.1093/neuonc/now235

脑膜瘤(Meningiomas)是一种最常见的原发性脑瘤，其包含了十几个亚型，这些亚型中有些脑膜瘤是良性的，而有些却具有高侵袭性；杆状脑膜瘤就是其中一种高度侵袭性的脑膜瘤，其复发率和致死性较高。日前，一项刊登在国际杂志Neuro-Oncology上的研究报告中，来自布莱根妇女医院和麻省总医院的研究人员通过研究在脑癌中鉴别出了特殊的遗传突变，这些遗传突变或许就能够帮助研究者从良性的脑瘤中区分出杆状脑膜瘤，相关研究为研究者进行后期的临床治疗决策至关重要。

此前研究中，研究人员就通过研究发现，携带遗传性BAP1基因突变的人们往往更易于出现肿瘤易感性综合征，即患者患多种类型癌症的风险会增加，但原发性脑瘤或许和这种综合征并无关联。随后研究人员对47名杆状脑膜瘤患者机体的样本以及另外265份其它亚型和疾病的脑膜瘤样本进行分析，结果发现，在非杆状脑膜瘤中没有一种会出现BAP1基因的缺失；然而，在47名杆状脑膜瘤患者中有5名患者都出现了BAP1基因的突变或缺失，同时这些患者的预后也较差。在携带完整BAP1基因的患者中，患者疾病进展的平均时间为116个月，但对于BAP1突变的患者而言，疾病进展期仅为26个月。

研究者Santagata说道，对杆状脑膜瘤患者机体中BAP1基因的检测非常常规而且成本较低，同时这种检测还能够改变患者的临床治疗护理过程，当然还能够避免对那些不需要进行深入治疗的患者进行的过度治疗；我们希望本文研究工作对于深入剖析杆状脑膜瘤的发病机制以及开发新型的靶向性疗法提供新的思路和希望。