【独家】IVD企业筹建系列之十二：抽样检验和留样检查

      若d1+d2≤4，则判定该批产品合格，予以接收；

      若d1+d2>4，则判定该批产品不合格，予以拒收。

      ③多次抽检方案

      多次抽检方案是允许通过三次以上的抽样最终对一批产品合格与否作出判断。按照二次抽检方案的做法依次处理。以上讨论的是计数抽样检验方案，计量抽样检验方案原理相同。

       其次，标准又将抽样检验的方法有以下三种：简单随机抽样、系统抽样和分层抽样。

       1、随机抽样

       简单随机抽样是指一批产品共有N件，如其中任意n件产品都有同样的可能性被抽到，如抽奖时摇奖的方法就是一种简单的随机抽样。简单随机抽样时必须注意不能有意识抽好的或差的，也不能为了方便只抽表面摆放的或容易抽到的。

      2、系统抽样

      系统抽样是指每隔一定时间或一定编号进行，而每一次又是从一定时间间隔内生产出的产品或一段编号产品中任意抽取一个或几个样本的方法。这种方法主要用于无法知道总体的确切数量的场合，如每个班的确切产量，多见于流水生产线的产品抽样。

      3、分层抽样

      分层抽样是指针对不同类产品有不同的加工设备、不同的操作者、不同的操作方法时对其质量进行评估时的一种抽样方法。在质量管理过程中，逐批验收抽样检验方案是最常见的抽样方案。无论是在企业内或在企业外，供求双方在进行交易时，对交付的产品验收时，多数情况下验收全数检验是不现实或者没有必要的，往往经常要进行抽样检验，以保证和确认产品的质量。验收抽样检验的具体做法通常是：从交验的每批产品中随机抽取预定样本容量的产品项目，对照标准逐个检验样本的性能。如果样本中所含不合格品数不大于抽样方案中规定的数目，则判定该批产品合格，即为合格批，予以接收；反之，则判定为不合格，拒绝接收。

       我们从上面两个标准都不难看出其在各自的适用范围内都有着不小的优势。但对与IVD产品来说，这两者的使用都存在一定的问题。

       1、《中国药典》的抽样方案基本上是依据化学药设立的抽样方案，而化学药具有待测物成份组成清晰、主要物质含量高、杂质的因素研究的比较清楚。

       而IVD的待测物特别是原材料则与此刚好相反，其特点是原材料组分复杂，主要物质含量不高有些待测物中主要物质的含量才达到50%甚至更低，干扰物质复杂且种类繁多等等。且可能存在批内原材料的差异较大等诸多问题。所以，如果单纯的依靠《中国药典》的抽样方案设计IVD产品的抽样其抽样检测的风险（由于抽样检验不是全数检验，而是用总体中的一部分（样本）去推断总体，因此，总会存在一定的错误风险，称为抽样风险）可能会过高。

       2、GB2828系列标准同样采用了抽样检验的方式作为抽样方案，但由于其计算方式和选择点使得该系列标准给出的抽样检验方案中的抽样数量远高于《中国药典》的抽样方案，在一定程度上增大了抽样的数量，可以适度的降低抽样检验的风险。但由于抽样量的增大造成了检验成本增高，这在IVD行业中的接受度同样被降低了。

       同时，我们也看到目前在欧盟的GMP中已经不接受抽样检验这样单一的检验方案，对于化学原料药中的外观、鉴别等物理性能要求提供逐个包装的全检结果。所以，对于IVD企业来说选择适合的抽样检验方案并在生产投料前对已经检验合格的关键、主要原材料试行预实验等全检全测的方式也许是另外一种好的保证其产品质量的方式。

       留样观察法是将样品置于通常的规定的贮存条件下，定期记录和考察有关的稳定性指标，通过与0月结果比较，以确定该产品有效期的方法。留样观察是药品实时有效期确定的最基本方法。同时也是上市后药品在货架期内考场其产品质量稳定性的有效方法。

       无论是药品还是医疗器械在其质量管理规范中都明确提到生产企业要对其生产过程中所使用的原辅材料以及所生产的产品进行留样（特殊规定除外）。其中2010版药品GMP的规定更为详实且可操作性强，笔者认为IVD企业在有条件的情况下应该参考这个规定建立企业自己的留样管理规范。法规规定如下：

        第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。

        留样应当至少符合以下要求：

      （一）应当按照操作规程对留样进行管理；

      （二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；

      （三）成品的留样：

       1、每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；

       2、留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；

       3、每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；

       4、如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；

       5、留样观察应当有记录；

       6、留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；

       7、如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。

      （四）物料的留样：

       1、制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；

       2、物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；

       3、除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；

       4、物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。

       无论是抽样检验还是留样检查，都只是质量管理的一个手段，其目的是对生产的产品的质量进行确认。然后产品的质量不是在确认的过程中得到保证，而是在产品设计之初就明确了，这所谓“产品质量源于设计”。所以，保证向市场提供好的产品还需要从产品的设计之初开始。