一次检测实现下呼吸道感染精准诊断！BALF宏转录组揭示宿主-微生物组双重信号

下呼吸道感染（LRTIs）一直是临床诊断的难点，其症状与非感染性疾病高度相似，传统检测方法又存在诸多局限。有没有一种方法能够同时检测所有潜在病原体，还能解读患者自身的免疫反应状态？

近日，中日友好医院曹彬教授团队在《Advanced Science》（IF 14.1）发表了一项重要研究，开发了一种基于BALF（支气管肺泡灌洗液）宏转录组测序的创新诊断方法，仅通过一次检测即可同步分析宿主免疫反应和呼吸道微生物组特征，实现了LRTIs的精准诊断。

-文献速递-

一、传统诊断方法面临挑战

临床上，LRTIs的诊断一直存在诸多痛点：

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  病原体多样性：细菌、病毒、真菌、非典型病原体等多种微生物均可引起LRTIs

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  检测范围有限：传统培养和PCR方法只能针对特定病原体

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  定植与感染难区分：呼吸道中存在正常菌群和机会致病菌，难以判断其临床意义

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  非感染性疾病干扰：过敏性肺炎、间质性肺病等非感染性疾病临床表现与LRTIs相似

现有的分子检测方法虽然将 turnaround 时间（周转时间）缩短到2-6小时，但可能漏检高达50%的患者，且无法解决定植与感染的鉴别难题。

二、创新研究方法：“一石二鸟”的设计

研究团队回顾性分析了2019-2022年间接受支气管镜检查和BALF mNGS检测的患者，最终纳入201例发现队列和86例验证队列患者。

图1 研究流程图

研究的关键创新在于：利用临床常规开展的BALF mNGS检测产生的数据，同时分析宿主基因表达和微生物组信息，无需额外检测即可获得双重诊断信号。

三、重要发现：宿主与微生物的双重信号

1. 宿主免疫反应特征

研究发现，LRTIs患者表现出显著的免疫通路激活：

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  趋化因子相关基因（CCL3L1、CCL3L3、CXCR1）明显上调

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  炎症反应基因（S100A8、S100A9）表达增加

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  病毒应答基因（FFAR2、OSM）活跃

• 功能分析显示，“细胞因子-细胞因子受体相互作用”、“金黄色葡萄球菌感染”、“流感A” 等通路显著富集，准确反映了机体对抗感染的免疫状态。

  
  

图2 LRTI患者和非LRTI患者之间宏转录组宿主数据的不同宿主反应

2. 呼吸道微生物组变化

LRTIs患者的呼吸道微生物组呈现特征性改变：

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  微生物多样性降低：Shannon指数和均匀度显著下降

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  微生物负荷增加：微生物来源读段比例升高

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  致病菌丰度上升：肺炎克雷伯菌、大肠杆菌等致病菌富集

图3 基因模块与临床特征之间的关联

四、临床应用：机器学习模型助力精准诊断

基于上述发现，研究团队开发了机器学习诊断模型：

1. 二分类模型（感染 vs 非感染）

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  精选14个基因标志物（如LMNB1-DT、PTGDR2等）

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  发现队列AUC达到0.86，准确率80.6%

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  验证队列准确率77.9%，显示良好泛化能力

2. 三分类模型（增加“未确定”类别）

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  包含50个特征基因

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  整体准确率72%，更贴合临床复杂场景

3. 整合模型（宿主+微生物组）

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  结合微生物多样性、均匀度和负荷三个特征

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  AUC提升至0.88，实现最佳诊断性能

图4 LRTI诊断中宿主基因表达分类器的性能

五、临床价值与意义

这项研究的临床价值主要体现在：

一次性检测：仅通过常规临床mNGS检测即可获得宿主和微生物组双重信息

经济高效：无需额外检测成本，直接利用现有临床数据

精准诊断：整合模型显著提高LRTIs诊断准确性

辅助决策：为临床医生提供客观的感染证据，指导抗菌药物使用

图5 LRTI患者的呼吸道微生物组及宿主反应与微生物组的整合模型

六、展望与挑战

尽管研究成果令人鼓舞，但作者也指出了几个需要进一步解决的问题：

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  前瞻性验证需求：需要多中心前瞻性研究验证模型性能

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  采样标准化：BALF采集时机和方式需要标准化

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  免疫抑制患者：免疫状态对宿主反应信号的影响需进一步研究

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  技术推广：mNGS检测在基层医院的应用可行性

结语

这项研究开创性地利用临床常规mNGS检测数据，同时解读宿主免疫反应和微生物组信息，为LRTIs精准诊断提供了新范式。随着进一步验证和优化，这种方法有望成为呼吸道感染诊断的重要工具，帮助临床医生更好地区分感染与非感染性疾病，指导精准治疗。未来，我们期待看到更多这样立足临床需求、创新分析方法的研究，让精准医疗真正惠及每一位患者。

cite：Zou X, Yan M, Wang Y, et al. Accurate Diagnosis of Lower Respiratory Infections Using Host Response and Respiratory Microbiome from a Single Metatranscriptome Test of Bronchoalveolar Lavage Fluid. Advanced Science. 2025;12:2405087.