子宫内膜癌是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，是常见的妇科恶性肿瘤之一；研究表明，约有90%以上的子宫内膜癌患者年龄超过50岁，约有4%的患者诊断时小于40岁，且80%的子宫内膜癌患者诊断时为早期，五年生存率大于95%。
除了传统的病理分型外，1983年Bokhman依据临床病理特征和预后将子宫内膜癌分为Ⅰ型雌激素依赖型和Ⅱ型非雌激素依赖型。其中Ⅰ型包含1~2级的子宫内膜样癌，发现时多为早期，通常预后较好；Ⅱ型包含3级的子宫内膜样癌和非子宫内膜样肿瘤，发现时偏晚期，预后较差。然而，由于Bokhman分型过于简单，Ⅰ和Ⅱ型定义标准相对模糊，重现性不好等原因，临床急需一个新的分子分型用于预测患者的复发风险，进而指导临床实践。近年来，随着分子生物学、高通量测序技术的不断发展，子宫内膜癌分子分型为子宫内膜癌预后、治疗及保留生育功能等提供了新的应用，今天，我们就先聊聊子宫内膜癌的“前世今生”，希望可以帮助有需要的朋友。如有疑问，欢迎文末添加微信交流。分子分型演变：2013年，癌症基因组图谱（TCGA）通过研究了373例子宫内膜癌患者，根据多组学特征和预后的关联性将子宫内膜癌患者分为四个亚型：POLE（ultramutated）、MSI（hypermutated）、Copy number high和Copy-number low。而由于测序成本高、周期长、样本可及性差等原因，导至TCGA分型在临床上很难实现，于是TCGA分型就逐步被简化为ProMisE分型，（POLE mut）、错配修复功能缺陷型（MMRd）、非特异性分子谱型（NSMP）和P53突变型（P53 abn），该分型与TCGA分型一致性非常高，且临床可及性较好，只需对POLE（基因）、MMR（MSI)、P53蛋白(P53基因）检测即可进行分型。基于此，NCCN指南及CSCO指南推荐所有子宫内膜癌患者进行分子分型的检测。判读流程：首先确认POLE是否有突变，如具有POLE致病突变时（热点突变：P286R、V411L、S297F等），则为POLE突变型；当无POLE致病突变时，确认MMR/MSI，若为dMMR/MSI-H，则为错配修复缺陷型；当MMR/MSI为pMMR/MSS时，确认P53状态，若P53蛋白表达异常或TP53基因突变时，则为TP53突变型；如P53蛋白表达正常或TP53基因野生型时，则为非特异性分子谱型（NSMP）指导预后：研究表明，不同分型的子宫内膜癌有着不同的PFS和OS，其中POLE突变型的子宫内膜癌PFS和OS最长，预后最好，错配修复功能缺陷型（MMRd）和非特异性分子谱型（NSMP）PFS和OS中等，预后中等，而P53突变型的PFS和OS则最短，预后也最差。指导保留生育功能：随着子宫内膜癌发病的年轻化趋势，其是否保留生育功能治疗问题日益凸显，《子宫内膜癌分子分型临床应用中国专家共识（2024年版）》指出：POLE mut型患者：预后较好，建议在严格评估、可充分去除病灶的情况下，进行保留生育功能治疗，治疗方案建议进行临床试验。 MMRd型患者：其孕激素治疗反应较差，治疗后复发风险升高，不宜首选保留生育功能治疗。若进行保留生育功能治疗，需综合个体化情况及需求，经多学科评估后慎重决定，建议开展免疫靶向治疗临床试验研究。 对于林奇综合征女性患者，如进行保留生育功能治疗，需要充分告知失败风险、患其他肿瘤风险、子代遗传风险等，在保留生育功能过程中应参照林奇综合征相关指南共识进行管理。 NSMP型患者：推荐行保留生育功能治疗，可联合病理学及分子特征进一步分层评估个体风险，并指导个体化治疗。 p53abn型患者：其预后较差，孕激素疗效不佳，不建议进行保留生育功能治疗。 指导辅助治疗：除了指导预后及保留预后功能外，子宫内膜癌分子分型还可以根据不同的分子分型进行相应的治疗： POLE mut型患者：研究表明，POLE突变常常导至较高的肿瘤突变负荷，同时可能导至PD-1高表达，因此POLE突变型患者可能从免疫治疗中获益，推荐复发转移POLE突变型子宫内膜癌可二线考虑免疫治疗。 MMRd型患者：对于MMRd型患者，FDA已批准多款免疫治疗药物用于复发转移的子宫内膜癌患者。推荐复发/转移性MMRd型患者的二线治疗推荐靶向 PD-1/PD-L1 的免疫治疗。 NSMP型患者：《子宫内膜癌分子分型临床应用中国专家共识（2024年版）》指出：复发/转移性NSMP型患者可加行CTNNB1基因检测。若该基因突变，化疗同时可考虑联合贝伐（珠）单抗。复发/转移型MSS/MMRp型患者的二线治疗推荐ICI与TKI联合治疗。 p53abn型患者：对于p53abn型患者，推荐进行同步放化疗或序贯放化疗治疗，尝试化疗联合曲妥珠单抗（HER2过表达）、化疗联合PARP抑制剂（HRD阳性）等治疗方案，同时鼓励探索其他治疗方案（如NTRK等泛实体瘤靶点） 以上就是子宫内膜癌分子分型检测大致内容，而除了以上临床意义外，MMR基因检测也能对患者林奇综合征进行筛查，指导遗传风险等内容。对于晚期子宫内膜癌来讲，除了分子分型检测外，也可以对NTRK、HER2、mTOR通路相关基因、TMB等进行检测进而寻找合适的治疗方案。相信随着医学的发展和检测技术的提高，子宫内膜癌的治疗会得到进一步的改善。子宫内膜癌分子分型临床应用中国专家共识（2024年版）
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