2025年发表在Molecular Onocology期刊上的Importin subunit beta-1 mediates ERK5 nuclear translocation and its inhibition synergizes with ERK5 kinase inhibitors in reducing cancer cell proliferation文章， 发现 Importin β1 蛋白调控 ERK5 核转运，FDA 批准药物联合 ERK5 抑制剂实现 “双剑合璧”，为黑色素瘤等癌症治疗开辟新路径！本文主要研究了 Importin β1 在 ERK5 核转运中的作用，以及抑制 Importin β1 与 ERK5 抑制剂联合治疗癌症的潜力，在本文中，作者团队巧妙地运用了邻近连接技术（Proximity Ligation Assay, PLA），验证了 ERK5 与 importin β1 的相互作用及调控机制。 主要研究内容 敲低 Importin β1（KPNB1）显著减少了 ERK5 在细胞核中的积累，无论是过表达还是内源性的 ERK5 均受影响。 使用 Importin α/β1 抑制剂 Ivermectin（IVM）同样有效降低了 ERK5 的核定位，并呈现剂量依赖性。
IVM 与 ERK5 抑制剂 AX15836 联合使用时，显著降低了多种癌细胞（包括黑色素瘤和宫颈癌）的存活率和克隆形成能力。 这种协同效应在 3D 球体模型和患者来源的黑色素瘤细胞中也得到验证，且依赖于 ERK5 的存在。
超分辨率显微镜证实 IVM 直接减少了 ERK5 在细胞核内的分子数量。
免疫共沉淀和邻近连接实验显示，ERK5 与 Importin β1 直接相互作用，且这种相互作用受 EGF 刺激增强，被 IVM 阻断。
在本研究中，作者团队巧妙地运用了邻近连接技术（Proximity Ligation Assay, PLA），通过以下方式验证了 ERK5 与 importin β1 的相互作用及调控机制： 本研究意义 ➣ 新靶点发现：Importin β1 的鉴定为癌症治疗提供了新的分子靶点，阻断其功能可抑制 ERK5 的致癌活性。 ➣ 联合治疗策略：IVM 作为 FDA 批准的抗寄生虫药物，与现有 ERK5 抑制剂联用可能成为更安全有效的癌症治疗方案，尤其适用于对单一药物耐药的患者。 ➣ 转化潜力：研究结果为开发基于核转运抑制的新型抗癌药物奠定了基础，并为临床前研究提供了理论依据。 邻近连接技术（Proximity Ligation Assay）需要将寡核苷酸序列与检测抗体或者是二抗偶联，在偶联实验中会发现偶联剂的选择、功能基团的选择、缓冲体系条件及使用浓度等对偶联结果产生巨大影响，严重阻碍免疫分子的检测。为解决该技术问题，克服技术难点，杭州乐为生医公司可提供抗体寡核苷酸偶联技术服务及成品试剂盒。助力您在实验室条件下即可轻松实现抗体寡核苷酸的高效偶联。
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参考文献： Lombardi Z, Gardini L, Kashchuk AV, Menconi A, Lulli M, Tusa I, Tubita A, Maresca L, Stecca B, Capitanio M, Rovida E. Importin subunit beta-1 mediates ERK5 nuclear translocation, and its inhibition synergizes with ERK5 kinase inhibitors in reducing cancer cell proliferation. Mol Oncol. 2025 Jan;19(1):99-113. doi: 10.1002/1878-0261.13674. Epub 2024 Jul 4. PMID: 38965815; PMCID: PMC11705758. |
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