IVD开发丨阿尔茨海默病从认识到产品开发

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，主要影响老年人，导至记忆力、思维能力和行为的逐渐恶化。虽然阿尔茨海默病的确切病因尚不完全清楚，但研究表明其与淀粉样蛋白斑块、神经纤维缠结以及遗传因素有关。淀粉样蛋白斑块是脑细胞之间形成的异常蛋白质沉积物，而神经纤维缠结则是由tau蛋白异常积聚在脑细胞内形成的。早发型家族性阿尔茨海默病通常与APP、PSEN1和PSEN2基因突变相关，发病年龄较早；而晚发型阿尔茨海默病则是最常见的形式，与APOE ε4等风险基因有关，但具体机制尚未完全清楚。

淀粉样蛋白是一种由淀粉样前体蛋白（APP）通过β-和γ-分泌酶的水解作用产生的多肽，通常含有39到43个氨基酸。在正常大脑中，淀粉样蛋白调节突触可塑性、记忆和神经递质释放。然而，在阿尔茨海默病患者的大脑中，淀粉样蛋白会异常积聚，形成淀粉样斑块，导至神经元损伤和死亡。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，主要在神经元中表达，其主要功能是稳定轴突中的微管，确保神经信号的正常传递。在阿尔茨海默病患者中，Tau蛋白会异常过度磷酸化，导至其失去稳定微管的功能，并形成神经纤维缠结（NFTs），进一步破坏神经元。这两种蛋白质的异常积聚和功能失调是阿尔茨海默病的主要病理特征。

在阿尔茨海默病的早期筛查方面，认知功能测试是一个重要手段。简短智能状态检查（MMSE）评估定向力、记忆力、注意力、计算能力、语言能力和执行功能，虽然简单快捷，但对早期和轻度认知障碍（MCI）的敏感性较低。蒙特利尔认知评估（MoCA）则更全面地评估多种认知领域，对轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病更敏感，但需要更多时间和培训。除此之外，生物标志物检测也是关键方法之一，脑脊液（CSF）分析测量Aβ42、总tau和磷酸化tau蛋白的水平，尽管具有较高的灵敏度和特异性，但其侵入性强，需要腰椎穿刺。血液生物标志物检测是一种新兴方法，通过测量血浆中的Aβ和tau蛋白，非侵入性且方便，但目前仍在研究阶段，临床应用较少。

此外，神经影像学检查也在阿尔茨海默病筛查中发挥着重要作用。磁共振成像（MRI）用于评估脑结构变化，如海马萎缩，尽管无辐射且较为普遍，但早期变化不明显。正电子发射断层扫描（PET）则利用标记的放射性同位素检测脑内的β-淀粉样蛋白沉积或葡萄糖代谢，能够检测早期病理变化，但费用高且有辐射风险。与此同时，基因检测主要用于家族性阿尔茨海默病患者，通过检测APP、PSEN1和PSEN2基因突变进行早期诊断和风险评估，但主要适用于有家族病史的患者，不能广泛应用于普通人群。数字和技术工具，如计算机化认知测试和可穿戴设备、移动应用，通过技术手段实时监测日常活动和认知功能变化，尽管技术依赖性强，但具有标准化、可远程进行等优点。

在阿尔茨海默病的诊断方面，临床评估是基础，包含病史采集和认知测试，了解患者的全面病史，并使用认知测试工具评估患者的记忆力、语言能力、注意力、定向力和执行功能。体格检查通过检查神经系统功能，排除其他可能引起类似症状的疾病。实验室检查包括血液和尿液检查，以排除其他可能引起认知障碍的原因，如甲状腺功能异常、维生素缺乏、感染等。影像学检查包括脑CT或MRI检查脑结构变化，如脑萎缩、脑血管病变等，以及正电子发射断层扫描（PET）检查脑内β-淀粉样蛋白沉积情况。脑脊液检查检测脑脊液中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白水平，以辅助诊断。而基因检测对家族性阿尔茨海默病患者则提供了相关基因突变检测，如APP、PSEN1、PSEN2等。

在治疗方面，目前阿尔茨海默病尚无治愈方法，但可以通过药物和非药物手段减缓病程，改善患者的生活质量。药物治疗包括胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明），通过增加脑内乙酰胆碱水平，改善认知功能。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（如美金刚）用于中度至重度阿尔茨海默病，通过调节谷氨酸的作用，保护神经细胞。此外，抗精神病药物和抗抑郁药物在有精神症状和抑郁症状的患者中也有应用。非药物治疗方面，认知训练、心理支持和行为治疗、环境改造、饮食和生活方式干预同样重要。认知训练通过认知训练和康复治疗帮助患者保持和改善认知功能。心理支持和行为治疗提供心理支持，缓解患者及其家属的情绪问题，并采用行为疗法改善患者的行为问题。环境改造则创造安全、舒适的居住环境，防止患者发生意外，并提供清晰的日常生活安排和指引，帮助患者维持独立性。饮食和生活方式干预通过均衡饮食和适当的体力活动，有助于延缓疾病进展，社会活动和互动也可以减缓认知功能下降。

近年来，阿尔茨海默病的研究在不断深入，前沿研究方向包括β-淀粉样蛋白疫苗和抗体治疗、tau蛋白的靶向治疗、基因治疗和干细胞治疗。针对β-淀粉样蛋白的疫苗和抗体旨在清除脑内的淀粉样蛋白沉积，减缓或逆转病程；针对tau蛋白的药物和抗体则旨在阻止tau蛋白异常聚集，保护神经元；基因治疗通过基因编辑技术，修复或替代导至阿尔茨海默病的突变基因；干细胞治疗利用干细胞修复受损的神经元，改善脑功能。尽管目前阿尔茨海默病尚无治愈方法，但通过早期诊断和综合治疗，可以显著改善患者的生活质量，延缓疾病进展。科学研究的不断推进，也为未来的治疗带来了新的希望。

此外，IVD试剂盒开发对家族性阿尔茨海默病（Familial Alzheimer's Disease, FAD）患者进行相关基因突变检测具有重要的临床意义。APP（淀粉样前体蛋白）基因主要功能是编码淀粉样前体蛋白，参与淀粉样蛋白的生成，基因突变会导至淀粉样蛋白的异常生成和积聚，形成淀粉样斑块，进而引发神经元损伤和阿尔茨海默病。PSEN1（早老素1）基因的功能是编码γ-分泌酶复合物的催化亚基，参与淀粉样前体蛋白的切割，基因突变会改变γ-分泌酶的活性，增加淀粉样蛋白的生成，导至淀粉样斑块的形成。APP基因突变检测的灵敏度较高，尤其是在家族性阿尔茨海默病（FAD）患者中。突变的存在通常与早发型AD密切相关。APP基因突变的特异性也较高，因为这些突变在普通人群中非常罕见，检测到突变通常意味着较高的患病风险。PSEN2（早老素2）基因的功能与PSEN1类似，编码γ-分泌酶复合物的另一催化亚基，基因突变也会影响γ-分泌酶的功能，增加淀粉样蛋白的生成。PSEN1基因突变是家族性阿尔茨海默病最常见的原因之一，其检测灵敏度非常高。大多数携带PSEN1突变的个体会在较早年龄发病。PSEN1基因突变的特异性也很高，因为这些突变在普通人群中极为罕见，检测到突变通常意味着高风险。PSEN2基因突变较为罕见，但其检测灵敏度仍然较高，尤其是在有家族史的患者中。PSEN2基因突变的特异性同样较高，检测到突变通常与阿尔茨海默病的高风险相关。

基因突变检测可以帮助识别高风险个体，尤其是有家族史的患者，从而实现早期诊断和干预。了解患者的基因突变类型可以指导个体化治疗方案的制定，例如针对特定基因突变的药物研发和治疗策略。对家族性阿尔茨海默病患者进行基因检测可以提供重要的遗传信息，帮助家庭成员了解自身的患病风险，并进行相应的预防和规划。基因突变的研究有助于揭示阿尔茨海默病的病理机制，推动新药的开发和治疗方法的改进。

来源：《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南》

通过不断的研究和临床实践，阿尔茨海默病的诊断和治疗正逐步取得进展。早期诊断和综合治疗不仅可以显著改善患者的生活质量，还能延缓疾病的进展。在这个过程中，我们作为诊断从业者起着至关重要的作用。我们与医药公司、研究机构以及临床医生的密切协作，将开创无限可能。我们的努力有望促成诸多突破性药物和治疗方法的问世，从而彻底战胜阿尔茨海默病，为患者和他们的家庭带来福音。

 1.CACLP体外诊断资讯

2.https://www.nia.nih.gov/health/alzheimers-and-dementia/alzheimers-disease-fact-sheet-simplified-chinese

3.《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南》

4.《中国阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识》

5. Danilo Negro, Patricio Opazo, Cognitive resilience in Alzheimer’s disease: from large-scale brain networks to synapses, Brain Communications, Volume 6, Issue 1, 2024, fcae050.